La Commissione Europea ha approvato due dei regimi di
associazione di Celgene a base di IMiD®:
- lenalidomide in associazione con
bortezomib e desametasone (RVd) in pazienti adulti con mieloma
multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al
trapianto
- pomalidomide in associazione con
bortezomib e desametasone (PVd) in pazienti adulti con mieloma
multiplo già sottoposti ad almeno un regime terapeutico
comprendente lenalidomide
Celgene Corporation (NASDAQ:CELG) ha annunciato che la
Commissione Europea (CE) ha approvato due nuovi regimi di
associazione con triplette a base di farmaci IMiD®
sviluppati da Celgene, REVLIMID® (lenalidomide) e
IMNOVID® (pomalidomide).
Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone (RVd)
è ora indicato a livello europeo nel trattamento di pazienti adulti
con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono
eleggibili al trapianto. Inoltre, pomalidomide, in associazione con
bortezomib e desametasone (PVd), è attualmente indicato, sempre a
livello europeo, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma
multiplo che hanno ricevuto almeno un regime di trattamento
comprendente lenalidomide.
“L’approvazione di queste due terapie di associazione segna un
grande traguardo per i pazienti affetti da mieloma multiplo in
Europa”, ha affermato Nadim Ahmed, Presidente della
Divisione di Ematologia/Oncologia di Celgene. “Con questi nuovi
regimi con triplette ci auguriamo di migliorare i risultati sia per
i pazienti con nuova diagnosi, sia per i pazienti con mieloma
multiplo recidivato o divenuto refrattario alla terapia di prima
linea. Gli agenti IMiD® hanno portato un grande beneficio ai
pazienti con mieloma multiplo e il nostro impegno è portare avanti
la nostra pipeline di nuovi trattamenti per il mieloma per
garantire che sia i medici sia i pazienti continuino ad avere nuove
opzioni di trattamento disponibili nella lotta contro questa
malattia”.
La scelta di trattamento in un setting terapeutico di prima
linea è importante1 poiché i pazienti diventano gradualmente
meno responsivi alla terapia e hanno periodi di remissione più
brevi in linee di trattamento successive.2 Gli studi hanno
dimostrato che RVd è in grado di fornire a pazienti con mieloma
multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto un’opzione
terapeutica che estende significativamente la prima
remissione. 3
“Determinare la terapia di prima linea è una considerazione
importante nel piano di trattamento generale di pazienti con
mieloma multiplo”, ha spiegato il Prof. Thierry Facon,
Professore di Ematologia nel Dipartimento di Ematologia, Ospedale
Universitario di Lille, Francia. “Poiché lenalidomide in
associazione con desametasone è già uno standard di trattamento nel
mieloma multiplo, siamo entusiasti della prospettiva di una nuova
opzione di tripletta a base di lenalidomide per pazienti non
precedentemente trattati che non sono eleggibili al trapianto”.
L’approvazione della tripletta con lenalidomide (RVd) è stata
supportata dai dati provenienti da SWOG S07773, uno studio clinico
di fase 3 che ha valutato la tripletta di combinazione RVd in
pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente
trattato.
“L’approvazione all’uso della tripletta comprendente
pomalidomide, PVd, già alla prima recidiva, sottolinea il
potenziale beneficio clinico che questo regime può fornire ai
pazienti già sottoposti a un trattamento precedente che comprendeva
lenalidomide”, ha commentato il Prof. Meletios Dimopoulos,
Professore e Presidente del Dipartmento di Terapia Clinica presso
l’Università di Atene, Facoltà di Medicina, Atene, Grecia. “I
regimi a base di lenalidomide sono spesso impiegati come standard
di trattamento in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi,
e si sta assistendo a un aumento della popolazione di pazienti che
sviluppa refrattarietà a lenalidomide e necessita di opzioni
terapeutiche testate”.
L’approvazione della tripletta con pomalidomide (PVd) è stata
supportata dai dati provenienti da OPTIMISMM4, il primo studio
clinico prospettico di fase 3 con l’obiettivo di valutare una
tripletta a base di pomalidomide in pazienti tutti già
precedentemente trattati con lenalidomide ed una maggioranza (70%)
di pazienti già refrattari a lenalidomide. I risultati di OPTIMISMM
sono stati recentemente pubblicati in The Lancet
Oncology.
Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, cosi
come pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone,
non sono al momento autorizzati in Italia.
Informazioni sul mieloma
multiplo
Il mieloma multiplo è una neoplasia ematologica potenzialmente
fatale, che si caratterizza per una proliferazione del tumore e la
soppressione del sistema immunitario.5,6 È una malattia rara:
ogni anno, in Europa, si registrano 42.000 diagnosi, con circa
26.000 decessi dovuti alla malattia.7 Il decorso tipico del
mieloma multiplo include periodi di malattia sintomatica alternati
a periodi di remissione e, con il tempo, comparsa di refrattarietà
(non responsività).8
Informazioni su SWOG
S0777
SWOG S0777 è uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato,
in aperto, con l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza
di RVd rispetto a Rd nel trattamento di pazienti con mieloma
multiplo non precedentemente trattato per i quali non è previsto
nell’immediato un trapianto autologo di cellule staminali.3
Nello studio SWOG S0777 sono stati arruolati 525 pazienti con
mieloma multiplo di nuova diagnosi (ndMM) con malattia sintomatica
e misurabile di età pari o superiore a 18 anni. I pazienti sono
stati randomizzati (1:1) a ricevere un trattamento iniziale a base
di lenalidomide associata a bortezomib e desametasone (gruppo RVd)
o a ricevere la sola terapia con lenalidomide e desametasone
(gruppo Rd) entrambi seguiti da terapia standard Rd fino a
progressione della malattia. La randomizzazione è stata
stratificata sulla base dello stadio ISS (International Staging
System, I, II o III) e l’intenzione al trapianto (sì vs no). Il
regime RVd è stato somministrato in otto cicli della durata di 21
giorni. Bortezomib è stato somministrato alla dose di 1,3
mg/m2 per via EV nei giorni 1, 4, 8 e 11, in associazione a
lenalidomide per via orale alla dose di 25 mg/die nei giorni 1-14
più desametasone per via orale alla dose di 20 mg/die nei giorni 1,
2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12. Il regime Rd è stato somministrato in sei
cicli della durata di 28 giorni. Il regime Rd standard consisteva
in 25 mg/die di lenalidomide per via orale nei giorni 1-21 più 40
mg/die di desametasone per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22.3
I risultati dello studio SWOG S07773 hanno evidenziato un
miglioramento significativo della sopravvivenza mediana libera da
progressione (mPFS) in pazienti trattati con RVd vs lenalidomide e
desametasone (Rd) in monoterapia (42 vs 30 mesi; HR 0,76, IC al 95%
0,62-0,94; p=0,01). Con RVd è stato osservato anche un
miglioramento significativo della sopravvivenza globale mediana
rispetto a Rd (89 vs 67 mesi; HR 0,72, IC al 95% 0,56-0,94;
p=0,013). I tassi di risposta globale e di risposta completa sono
risultati superiori nei pazienti trattati con RVd rispetto a Rd
(risposta globale: 82% RVd vs 72% Rd; risposta completa: 16% RVd vs
8% Rd). Anche la durata della risposta è stata significativamente
più lunga nei pazienti trattati con RVd rispetto a Rd
(rispettivamente 52 vs 38 mesi).3 La tollerabilità di RVd è
risultata inoltre in linea con i profili di sicurezza consolidati
di ciascun farmaco della tripletta.3
Al completamento dell’induzione, tutti i pazienti hanno ricevuto
una terapia di mantenimento continuativa con lenalidomide per via
orale alla dose di 25 mg una volta al giorno per 21 giorni più
desametasone per via orale alla dose di 40 mg una volta al giorno
nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo della durata di 28
giorni.3
Informazioni su
OPTIMISMM
OPTIMISMM è il primo studio comparativo di fase 3 sulla
sicurezza e sull’efficacia di PVd vs Vd, come linea di terapia
precoce in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario
(con 1-3 regimi terapeutici precedenti) e precedente esposizione a
LENALIDOMIDE, inclusi i pazienti refrattari a LENALIDOMIDE.4
Questo studio internazionale, multicentrico, di fase 3, con
disegno randomizzato, in aperto, ha coinvolto 559 pazienti (281
pazienti nel braccio PVd e 278 nel braccio Vd) con caratteristiche
demografiche, basali e patologiche precedenti generalmente ben
bilanciate tra i due bracci di trattamento. Il numero mediano delle
precedenti linee di trattamento è risultato pari a due, mentre
oltre un terzo dei pazienti aveva ricevuto una precedente linea di
trattamento (40% in entrambi i bracci di trattamento). Tutti i
pazienti erano stati trattati in precedenza con LENALIDOMIDE: per
la maggior parte sono risultati refrattari a LENALIDOMIDE (71% nel
braccio PVd vs 69% nel braccio Vd); la refrattarietà all’ultimo
trattamento è stata osservata rispettivamente nel 70% e nel 66% dei
casi. Il follow-up mediano è stato di 16 mesi.4
I pazienti sono stati stratificati in base ai seguenti criteri:
età, numero di precedenti regimi terapeutici per il mieloma e
livelli di β2-microglobulina. I pazienti sono stati randomizzati in
rapporto 1:1 a ricevere PVd o Vd. Nei cicli della durata di 21
giorni, i pazienti hanno ricevuto pomalidomide 4 mg/die nei giorni
1-14 (solo braccio PVd); bortezomib 1,3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e
11 dei cicli 1-8 e nei giorni 1 e 8 del ciclo 9 e successivi; e
desametasone 20 mg/die (10 mg se l’età era >75 anni) nei giorni
in cui era previsto il trattamento con bortezomib e nei giorni
successivi.4
I risultati dello studio OPTIMISMM4 hanno evidenziato una
PFS significativamente superiore nei pazienti trattati con PVd
rispetto ai pazienti del braccio Vd (PFS mediana rispettivamente di
11,2 vs 7,1 mesi [p= < 0,0001, HR 0,61; IC al 95%:
(0,49-0,77)]), con una riduzione del rischio di progressione della
malattia o morte pari al 39% nel braccio PVd. In un’analisi
esplorativa sul sottogruppo di pazienti sottoposti a una precedente
linea di trattamento, la sopravvivenza libera da progressione
(mPFS) mediana è risultata di 20,7 con PVd vs 11,6 mesi con Vd (IC
al 95%: 7,52. 15,74). In questi pazienti, il beneficio di PVd è
risultato indipendente dalla refrattarietà o non refrattarietà alla
precedente terapia con lenalidomide.
Gli eventi avversi più frequenti di grado 3-4 emergenti dal
trattamento sono stati neutropenia (PVd 42% vs Vd 9%), infezioni
(PVd 31% vs Vd 18%) e trombocitopenia (PVd 27% vs Vd 29%).
L’incidenza di trombosi venosa profonda di grado 3-4 (PVd: 0,7% vs
Vd: 0,4%) e embolia polmonare (PVd: 4,0% vs Vd: 0,4%) è risultata
essere contenuta, e nessuno di questi eventi ha avuto un esito
fatale. Secondi tumori primari si sono manifestati nel 3,2% dei
pazienti trattati con PVd e nel 1,5% dei pazienti trattati con Vd.
Il motivo più frequente della sospensione del trattamento è stata
la progressione di malattia. I pazienti che hanno sospeso il
trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 10,7% per PVd
vs 17,6% per Vd. La tollerabilità di PVd è risultata essere
coerente con i profili di sicurezza consolidati di ciascun
farmaco.4
Informazioni sui farmaci
immunomodulatori di Celgene
Gli agenti IMiD® sono piccole molecole di proprietà
esclusiva di Celgene, dei composti disponibili per via orale per il
trattamento di alcuni tumori ematologici. Si ipotizza che gli
agenti IMiD® agiscano tramite meccanismi di azione multipli. Hanno
dimostrato di aumentare l’attivazione e la proliferazione delle
cellule T e la proliferazione della proteina IL-2 e l’attività
delle cellule T CD8+ effettrici. Gli agenti IMiD® hanno dimostrato
inoltre di influire sulla stimolazione e sull’espressione delle
cellule Natural Killer (NK), agendo sia dall’interno dell’ambiente
cellulare, per stimolare il sistema immunitario ad attaccare le
cellule tumorali, sia attaccando direttamente queste ultime. Oltre
alle proprietà immunomodulanti, si ipotizza che gli agenti IMiD®
presentino un’attività antitumorale e antiangiogenica. Il
portafoglio di agenti IMiD® di Celgene è diventato un fattore
fondamentale nella ricerca sul mieloma multiplo, con un numero
sempre crescente di studi su questi composti come elementi di
combinazione in diverse contestualizzazioni della malattia.
Informazioni su Celgene
Celgene Corporation, con sede a Summit, New Jersey, è un gruppo
biofarmaceutico integrato globale impegnato principalmente nella
ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di terapie
innovative per il trattamento delle neoplasie e delle patologie
infiammatorie attraverso soluzioni avanzate nell'omeostasi proteica
e in campi quali l'immuno-oncologia, l'epigenetica, l'immunologia e
la neuroinfiammazione. Per maggiori informazioni visitare il
sito www.celgene.it.
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Riferimenti bibliografici:
_____________________1 Liwing et al. Br J
Haematol. 2014; 164(5):684-93.2 Kumar SK et al. Mayo Clin
Proc 2004; 79(7): 867–874.3 Durie B, et al. Lancet.
2017;389:519-527.4 Richardson P et al. OPTIMISMM: Phase 3
trial of pomalidomide, bortezomib, and low‐dose dexamethasone vs
bortezomib and low-dose dexamethasone in lenalidomide-exposed
patients with relapsed or refractory multiple myeloma
(Abstract)5 Palumbo A, et al. N Engl J Med.
2011;364:1046-1060.6 Pratt G, et al. Br J Haematol. 2007;
38(5):563-79.7 European Cancer Information System. Estimates
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Disponibile
su: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php Ultimo
accesso: marzo 20188 Hulin C et al. Leuk Res. 2017;
59: 75–84. 2
Il testo originale del presente annuncio, redatto nella lingua
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