– Cet avis positif se base sur les résultats
des essais de Phase III ILLUMINATE-A et ILLUMINATE-B –
– La décision de la Commission européenne sur
l’approbation de ce médicament est attendue au quatrième trimestre
2020 –
Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq : ALNY), le chef de file
des ARNi thérapeutiques, a annoncé aujourd’hui que le Comité des
médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des
médicaments (EMA) a émis un avis positif vis-à-vis de l’approbation
du lumasiran, un ARNi thérapeutique expérimental qui cible l’ARNm
de l’hydroxyacide-oxydase 1 (HAO1), codant la glycolate oxydase
(GO), en cours de développement pour le traitement de
l’hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1). S’il est approuvé par la
Commission européenne (CE), le lumasiran sera commercialisé en
Europe sous la marque OXLUMO™.
L’HP1 est une maladie orpheline extrêmement rare caractérisée
par une production excessive d’oxalate, pouvant entraîner une
insuffisance rénale terminale (IRT) et d’autres complications
systémiques. L’HP1 touche environ 3,5 à 4 individus par million
d’habitants en Europe et aux États-Unis. Les manifestations
cliniques de la maladie étant souvent hétérogènes, le diagnostic se
fait généralement tardivement, avec un délai médian d’environ six
ans. L’HP1 entraîne des lésions rénales progressives et les
patients atteints d’une insuffisance rénale avancée doivent subir
des dialyses très régulièrement pour filtrer les résidus du sang,
jusqu’à ce qu’ils soient à même de recevoir une greffe et d’être
éligibles à une transplantation double ou séquentielle du foie et
des reins, une intervention invasive associée à un risque élevé de
morbidité et de mortalité et accompagnée d’un traitement
immunosuppresseur à vie.
« Cet avis positif du CHMP reconnaît qu’OXLUMO a le potentiel de
répondre au besoin urgent non satisfait des patients de tous âges
touchés par l’hyperoxalurie primitive de type 1. Comme il n’existe
pas de traitement pharmacologique approuvé pour l’HP1, nous pensons
que c’est une nouvelle très encourageante pour ceux qui souffrent
de cette maladie exceptionnellement rare et potentiellement
mortelle, ainsi que pour leurs familles », a déclaré Brendan
Martin, directeur suppléant de la division Europe, Canada,
Moyen-Orient et Afrique (CEMEA) d’Alnylam Pharmaceuticals.
« Les personnes souffrant d’HP1 connaissent un déclin progressif
de leur fonction rénale en raison d’une surproduction d’oxalate, un
phénomène qui peut aboutir à une insuffisance rénale en phase
terminale. Les approches thérapeutiques actuelles visent à retarder
la progression de la maladie vers l’insuffisance rénale, mais n’ont
aucun effet sur la surproduction d’oxalate », a déclaré Dr Pushkal
Garg, directeur médical d’Alnylam Pharmaceuticals. « Lors des
essais cliniques, il a été prouvé qu’OXLUMO était associé à des
réductions durables et cliniquement significatives de la
concentration d’oxalate dans le sang et les urines et que son
profil de sécurité et de tolérabilité était encourageant. Nous
sommes ravis que le CHMP ait reconnu le besoin urgent de nouveaux
traitements pour toutes les tranches d’âge et qu’il ait inclus les
résultats d’ILLUMINATE-B dans sa recommandation d’approbation
initiale. »
L’avis positif se base sur les conclusions en matière
d’efficacité et de sécurité d’OXLUMO chez les patients atteints
d’HP1, et notamment sur les données des essais de Phase III
ILLUMINATE-A et ILLUMINATE-B. Les critères d’évaluation primaires
et secondaires comprenaient la réduction de la concentration
d’oxalate dans les urines et le plasma, ainsi que la proportion de
patients ayant obtenu une normalisation ou une quasi-normalisation
du taux d’oxalate urinaire en réponse au traitement par OXLUMO par
rapport au placebo. Les résultats de l’essai pivot ILLUMINATE-A ont
été présentés en juin 2020 lors du congrès international virtuel de
l’Association européenne du rein - Association européenne de
dialyse et de transplantation (ERA-EDTA). Les principaux résultats
de l’étude pédiatrique ILLUMINATE-B ont fait l’objet d’un rapport
en septembre ; les résultats de l’analyse primaire seront présentés
lors du prochain congrès annuel virtuel de l’American Society of
Nephrology (ASN), le 22 octobre.
OXLUMO a obtenu la désignation de médicament prioritaire (PRIME)
par l’EMA, ainsi que la désignation de médicament orphelin dans
l’Union européenne. OXLUMO a également bénéficié d’un examen
accéléré par l’EMA, un processus accordé aux médicaments considérés
comme présentant un intérêt majeur en matière de santé publique et
d’innovation thérapeutique et qui vise à mettre les nouveaux
traitements à la disposition des patients plus rapidement. Alnylam
a déposé une demande d’autorisation de mise sur le marché (demande
d’AMM) auprès de la Food and Drug Administration (FDA) aux
États-Unis. La FDA a accordé un examen prioritaire pour cette
demande d’AMM et a fixé la date au 3 décembre 2020 en vertu de la
loi sur les frais d’utilisation des médicaments sur ordonnance
(PDUFA).
À propos d’OXLUMO™ (lumasiran)
OXLUMO est un ARNi thérapeutique ciblant l’hydroxyacide-oxydase
1 (HAO1) pour le traitement de l’hyperoxalurie primitive de type 1
(HP1) pour toutes les tranches d’âge. HAO1 code la glycolate
oxydase (GO), une enzyme responsable de l’anomalie à l’origine de
l’HP1. OXLUMO agit en dégradant l’ARNm d’HAO1 et en réduisant la
synthèse de GO, inhibant ainsi la production d’oxalate (le
métabolite toxique responsable des manifestations cliniques de
l’HP1) dans le foie. Dans l’essai pivot ILLUMINATE-A, il a été
démontré qu’OXLUMO réduisait significativement les concentrations
d’oxalate dans les urines par rapport au placebo, la majorité des
patients obtenant des concentrations normales ou presque normales.
Les réactions cutanées au point d’injection sont l’effet
indésirable le plus fréquent. Dans l’essai pédiatrique ILLUMINATE-B
de Phase III, il a été démontré que le profil d’efficacité et de
sécurité d’OXLUMO était identique à celui observé lors de l’essai
ILLUMINATE-A. OXLUMO a recours à la technologie du conjugué
Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc d’Alnylam, conçue
pour augmenter la puissance et la durabilité des composés.
L’administration d’OXLUMO se fait par injection sous-cutanée une
fois par mois pendant trois mois, puis une fois tous les trois
mois, la posologie se basant sur le poids corporel véritable. Pour
les patients qui pèsent moins de 10 kg, la dose d’entretien
continue à se faire tous les mois. L’administration d’OXLUMO doit
être réalisée par un professionnel de la santé. Le profil de
sécurité et d’efficacité d’OXLUMO est actuellement évalué par la
FDA.
À propos de l’essai ILLUMINATE-A de Phase III
ILLUMINATE-A (NCT03681184) est un essai mondial de Phase III
multicentrique, randomisé, à double insu, contrôlé par placebo,
d’une durée de six mois (avec une période de prolongation de 54
mois), qui vise à évaluer l’efficacité et la sécurité du lumasiran
chez 39 patients âgés de six ans et plus ayant reçu un diagnostic
d’HP1. Les patients ont été répartis de manière aléatoire dans deux
groupes selon le ratio 2:1 pour recevoir trois doses mensuelles de
lumasiran (à raison de 3 mg/kg) ou de placebo, suivies de doses
d’entretien trimestrielles. Le principal critère d’évaluation était
le pourcentage de variation de l’excrétion urinaire d’oxalate sur
24 heures, entre le début de l’essai et la moyenne des mois 3 à 6,
chez les patients traités au lumasiran par rapport au placebo. Les
groupes ont été stratifiés au moment de la répartition aléatoire,
sur la base de la concentration d’oxalate moyenne dans les urines
sur 24 heures au moment du dépistage (≤ 1,7 ou > 1,7
mmol/24h/1,73 m2). Les critères d’évaluation secondaires et
exploratoires ont été conçus pour évaluer d’autres mesures :
oxalate urinaire, oxalate plasmatique, débit de filtration
glomérulaire estimé (DFGe), néphrocalcinose, calculs rénaux,
sécurité et tolérabilité.
À propos de l’essai ILLUMINATE-B de Phase III
ILLUMINATE-B (NCT03905694) est un essai de phase III ouvert et
multicentrique à un seul bras. D’une durée de six mois (avec une
période de prolongation de 54 mois), il a recruté 18 patients
atteints d’HP1 âgés de moins de six ans. En ce qui concerne
l’administration du lumasiran, la posologie s’est basée sur le
poids du patient. Les patients pesant moins de 10 kg ont reçu trois
doses d’attaque mensuelles de lumasiran à raison de 6 mg/kg,
suivies de doses d’entretien mensuelles de 3 mg/kg ; les patients
pesant 10 kg ou plus mais moins de 20 kg ont reçu trois doses
d’attaque mensuelles à raison de 6 mg/kg, suivies de doses
d’entretien trimestrielles ; les patients pesant plus de 20 kg ont
reçu trois doses d’attaque mensuelles à raison de 3 mg/kg, suivies
de doses d’entretien trimestrielles. Le critère d’évaluation
principal d’efficacité de cet essai est le pourcentage de variation
du rapport oxalate/créatinine dans les urines entre le début de
l’étude et le sixième mois, moyenné sur les mois 3 à 6. Les
critères d’évaluation secondaires et exploratoires ont été conçus
pour évaluer d’autres mesures : oxalate urinaire, oxalate
plasmatique, débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe),
néphrocalcinose, calculs rénaux, sécurité et tolérabilité.
À propos de l’hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1)
L’hyperoxalurie primitive de type 1 est une maladie extrêmement
rare dans le cadre de laquelle une production excessive d’oxalate
entraîne le dépôt de cristaux d’oxalate de calcium dans les reins
et les voies urinaires et peut conduire à la formation de calculs
rénaux douloureux récurrents et à une néphrocalcinose. Les lésions
rénales sont causées par l’association de plusieurs éléments : la
toxicité de l’oxalate sur les cellules tubulaires, les dépôts
d’oxalate de calcium dans les reins et l’obstruction des voies
urinaire par des calculs d’oxalate de calcium. La fonction rénale
étant compromise, la maladie s’aggrave car l’excrétion n’est plus
efficace : l’excès d’oxalate va donc s’accumuler et se cristalliser
dans les os, les yeux, la peau et le cœur, entraînant une maladie
grave et le décès du patient. Les options thérapeutiques actuelles
sont très limitées et comprennent la dialyse rénale fréquente ou
une greffe du foie et du rein, une intervention à forte morbidité
qui est peu pratiquée en raison de la faible disponibilité des
organes. Bien qu’une petite minorité de patients répondent au
traitement à base de vitamine B6, il n’existe pas de traitements
pharmaceutiques approuvés pour l’HP1.
À propos des ARNi
L’interférence ARN, un processus cellulaire naturel de silençage
génique, est l’un des secteurs émergents les plus prometteurs et
progressant le plus rapidement dans le domaine de la biologie et du
développement de médicaments. Sa découverte a été saluée comme «
une avancée scientifique majeure qui n’arrive qu’une fois tous les
dix ans » et a été récompensée en 2006 par le prix Nobel de
physiologie ou médecine. En s’appuyant sur le processus biologique
naturel de l’interférence ARN se produisant dans nos cellules, une
nouvelle catégorie de médicaments, connus sous le nom d’ARNi (ARN
interférents) thérapeutiques, est maintenant devenue réalité. Les
petits ARN interférents (pARNi), des molécules médiatrices de
l’ARNi qui font partie de la plateforme thérapeutique d’ARNi
d’Alnylam, sont à l’avant-garde de la médecine actuelle : ils
réduisent au silence les ARN messagers (ARNm) — les précurseurs
géniques — responsables de l’encodage des protéines à l’origine des
maladies, empêchant ainsi la synthèse de ces protéines. Il s’agit
d’une approche révolutionnaire qui a le potentiel de faire évoluer
les soins pour les patients atteints de maladies génétiques ou
autres.
À propos d’Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam (Nasdaq : ALNY) est la première entreprise à appliquer
la technique de l’interférence ARN (ARN interférents, ou ARNi) au
développement d’une toute nouvelle classe de médicaments innovants
ayant le potentiel d’améliorer la vie des personnes atteintes de
maladies génétiques rares, d’affections cardiométaboliques,
d’hépatopathies infectieuses et de troubles touchant les yeux ou le
système nerveux central. Reposant sur des recherches scientifiques
récompensées par un prix Nobel, les traitements à base
d’interférence ARN constituent une approche probante et validée
cliniquement pour le traitement d’un large éventail de maladies
graves et invalidantes. Fondée en 2002, Alnylam propose une vision
audacieuse : les possibilités scientifiques peuvent devenir une
réalité si l’on s’appuie sur une solide plateforme d’ARNi
thérapeutiques. Les produits thérapeutiques à base d’ARNi
commercialisés par Alnylam sont ONPATTRO® (patisiran), un
médicament approuvé aux États-Unis, dans l’Union européenne, au
Canada, au Japon, au Brésil et en Suisse, et GIVLAARI® (givosiran),
un médicament approuvé aux États-Unis, au Brésil et dans l’Union
européenne. Alnylam dispose d’un vaste portefeuille de médicaments
expérimentaux, qui comprend notamment six produits candidats dont
le développement est à un stade avancé. Alnylam poursuit sa
stratégie « Alnylam 2020 » : établir une société biopharmaceutique
multiproduit au stade commercial, dotée d’un portefeuille de
médicaments reposant sur les ARNi, afin de répondre aux besoins des
patients qui ne disposent que d’options thérapeutiques limitées ou
inadaptées. Le siège d’Alnylam se trouve à Cambridge, dans le
Massachusetts.
Déclarations prospectives d’Alnylam
Les divers énoncés contenus dans le présent communiqué
concernant les attentes, les plans et les perspectives futurs
d’Alnylam, y compris, mais sans s’y limiter, les opinions d’Alnylam
sur la sécurité et l’efficacité du lumasiran (telles que démontrées
dans les essais de Phase III ILLUMINATE-A et ILLUMINATE-B) ainsi
que sur le potentiel du lumasiran à répondre aux besoins urgents
non satisfaits des patients atteints d’HP1, quel que soit leur âge,
et à avoir un impact favorable sur les manifestations cliniques de
l’HP1, les attentes d’Alnylam concernant les implications de l’avis
positif du CHMP recommandant l’approbation du lumasiran et le
calendrier de l’approbation potentielle du lumasiran par la
Commission européenne suite à cet avis positif du CHMP, les
attentes d’Alnylam concernant les dates auxquelles la FDA examinera
la demande d’AMM du lumasiran, les projets d’Alnylam (en cas
d’approbations réglementaires) de mettre le lumasiran à la
disposition des patients atteints d’HP1 du monde entier, et les
attentes concernant la poursuite de sa stratégie « Alnylam 2020 »
visant à faire progresser et commercialiser les ARNi
thérapeutiques, constituent des déclarations prospectives aux fins
des dispositions de « règle refuge » du Private Securities
Litigation Reform Act de 1995. Les résultats réels et les plans
futurs peuvent différer sensiblement de ceux indiqués dans ces
déclarations prospectives en raison de divers risques, incertitudes
et autres facteurs importants, y compris, sans s’y limiter :
l’impact direct ou indirect de la pandémie de Covid-19 ou de toute
pandémie future, notamment l’ampleur et la durée de l’épidémie, les
actions gouvernementales et les mesures restrictives mises en
œuvre, les retards importants dans le diagnostic de certaines
maladies rares, le lancement ou la poursuite du traitement des
maladies visées par les produits Alnylam, les problèmes potentiels
lors du recrutement de patients pour les essais cliniques, les
éventuelles perturbations de la chaîne d’approvisionnement et
autres impacts potentiels sur les activités d’Alnylam, l’efficacité
ou la rapidité des mesures prises par Alnylam pour atténuer
l’impact de la pandémie, et la capacité d’Alnylam à mener à bien
ses plans de continuité des activités pour faire face aux
perturbations causées par le Covid-19 ou toute autre pandémie
future ; la capacité d’Alnylam à découvrir et à développer de
nouveaux médicaments candidats et de nouvelles méthodes
d’administration et à démontrer avec succès l’efficacité et la
sécurité de ses produits candidats ; les résultats précliniques et
cliniques de ses produits candidats, qui peuvent ne pas être
reproduits ou continuer à se produire chez d’autres sujets ou dans
le cadre d’essais supplémentaires ou qui ne soutiennent pas la
poursuite du développement des produits candidats, que ce soit pour
une indication spécifique ou en général ; les actions ou conseils
des organismes de réglementation, qui peuvent affecter la
conception, le lancement, le calendrier, la poursuite et/ou la
progression des essais cliniques ou entraîner la nécessité d’essais
précliniques et/ou cliniques supplémentaires ; les retards,
interruptions ou défaillances dans la fabrication et la mise à
disposition de ses produits candidats, y compris du lumasiran, ou
de ses produits commercialisés ; l’obtention, le maintien et la
protection des droits de propriété intellectuelle ; les questions
de propriété intellectuelle, y compris les litiges potentiels en
matière de brevets relatifs à sa plateforme, ses produits ou ses
produits candidats ; l’obtention de l’approbation réglementaire
pour ses produits candidats, y compris le lumasiran, le maintien de
cette approbation réglementaire ainsi que l’obtention de la
tarification et du remboursement de ses produits, y compris de
l’ONPATTRO et du GIVLAARI ; les progrès réalisés dans la poursuite
de l’établissement d’une infrastructure commerciale extérieure aux
États-Unis ; le succès du lancement, de la commercialisation et de
la vente de ses produits approuvés dans le monde entier, y compris
de l’ONPATTRO et du GIVLAARI, et l’obtention de revenus nets pour
l’ONPATTRO dans la fourchette révisée prévue pour 2020 ; la
capacité d’Alnylam à réussir à élargir l’indication de l’ONPATTRO à
l’avenir ; la concurrence d’autres entreprises ayant recours à une
technologie similaire à celle d’Alnylam et d’autres entreprises
développant des produits pour des utilisations similaires ; la
capacité d’Alnylam à gérer sa croissance et ses dépenses
d’exploitation dans les limites des orientations fournies par
Alnylam grâce à la mise en œuvre d’une plus grande discipline dans
les opérations visant à modérer les dépenses et sa capacité à
atteindre un profil financier autonome à l’avenir sans avoir besoin
d’un financement futur par émission d’actions ; la capacité
d’Alnylam à établir et à maintenir des alliances commerciales
stratégiques et de nouvelles initiatives commerciales ; la
dépendance d’Alnylam vis-à-vis de tiers, notamment Regeneron pour
le développement, la fabrication et la distribution de certains
produits, y compris des produits pour les yeux et le système
nerveux central, Ironwood pour son soutien en faveur de l’éducation
et de la promotion de GIVLAARI, et Vir pour le développement de
l’ALN-COV et d’autres thérapies potentielles à base d’ARNi ciblant
le SARS-CoV-2 et les facteurs hôtes du SARS-CoV-2 ; l’issue des
litiges, le risque d’enquêtes gouvernementales et les dépenses
imprévues, ainsi que les risques plus amplement décrits dans la
section « Risk Factors » présentés dans le dernier rapport
trimestriel d’Alnylam sur le Formulaire 10-Q déposé auprès de la
Securities and Exchange Commission (SEC) et dans d’autres documents
déposés par Alnylam auprès de la SEC. En outre, toutes les
déclarations prospectives d’Alnylam représentent ses opinions en
date d’aujourd’hui seulement et, de ce fait, ne doivent pas être
considérées comme valables à toute date ultérieure. Sous réserve
des dispositions légales en vigueur, Alnylam ne prend aucun
engagement à tenir à jour ses déclarations prospectives.
Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune
manière être considéré comme officiel. La seule version du
communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue
d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte
source, qui fera jurisprudence.
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