Randomisierte, weltweit durchgeführte Studie
zur Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei drei
Ausgangsdosierungen
ARIAD Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: ARIA) gab heute den
Abschluss der Beratungen mit den US-amerikanischen und europäischen
Zulassungsbeh�rden hinsichtlich des Designs einer randomisierten
Dosisfindungsstudie zur Prüfung von drei Ausgangsdosierungen von
Iclusig® (Ponatinib) bei Patienten mit therapierefraktärer
chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CP-CML)
bekannt. Die Studie wird voraussichtlich die Kenntnisgrundlage für
eine optimale Anwendung von Iclusig bei diesen Patienten schaffen
und Mitte 2015 beginnen. Rund 450 Patienten sollen in klinischen
Prüfzentren rund um die Welt in die Studie aufgenommen werden.
„Diese klinische Studie wird voraussichtlich wichtige Ergebnisse
zur Wirksamkeit der Iclusig-Behandlung liefern. Dabei wird die
Therapie mit Dosierungen eingeleitet, die unter der derzeit
zugelassenen Ausgangsdosis liegen. Auch erfolgt die
Erhaltungstherapie mit einer niedrigeren Dosis. Wir erwarten, dass
damit das Sicherheitsprofil von Iclusig bei Behandlungsbeginn mit
kleineren Dosen besser beschrieben wird“, so Frank G. Haluska, MD,
PhD, Senior Vice President, Clinical Research and Development, und
Chief Medical Officer bei ARIAD. „Wir erwarten auch, dass wir im
Rahmen dieser Studie Gelegenheit haben, Strategien zur
Dosisreduzierung bei Patienten nach erfolgtem gutem zytogenetischem
Ansprechen weiter zu ergründen. Ziel ist dabei, für den einzelnen
Patienten während der Behandlung das Risiko-Nutzen-Verhältnis zu
optimieren.”
Wichtige Aspekte des Designs der Studie
Für diese Studie werden Patienten mit CP-CML und
Therapieresistenz gegenüber mindestens zwei zugelassenen
Tyrosinkinase-Inhibitoren angemeldet. Die Patienten erhalten zu
gleichen Teilen randomisiert entweder einmal täglich 45 mg (Kohorte
A), 30 mg (Kohorte B) oder 15 mg (Kohorte C) Iclusig. Bei den
Patienten der Kohorte A und B wird die Tagesdosis bei Erreichen
eines guten zytogenetischen Ansprechens (MCyR) auf 15 mg
reduziert.
Der primäre Endpunkt der Studie ist das MCyR nach 12 Monaten für
jede Kohorten. Zu den sekundären Endpunkten geh�ren die
Inzidenzraten der Gefäßverschlussereignisse in jeder Dosis-Kohorte,
der Nebenwirkungen und der schweren Nebenwirkungen. Zu den weiteren
sekundären Endpunkten zählen die zytogenetischen, molekularen und
hämatologischen Remissionsraten, die Verträglichkeit, die Dauer der
Remission, die Zeit bis zur Remission, die Krankheitskontrollrate
(DCR), das progressionsfreie Überleben sowie das
Gesamtüberleben.
Durch die Einreichung von Zwischenberichten bei der
US-amerikanischen Gesundheitsbeh�rde FDA und der Europäischen
Arzneimittel-Agentur wird diesen Institutionen Gelegenheit zur
Prüfung der im Rahmen der Studie gesammelten Sicherheits- und
Wirksamkeitsdaten gegeben. Die Aufnahme von Patienten erfolgt in
bis zu 90 Krebszentren weltweit. Weitere Informationen über die
Studie erhalten Patienten und Ärzte in den USA unter der
gebührenfreien Rufnummer 855-552-7423, in der EU unter der
gebührenfreien Rufnummer 800 00027423 oder unter der
internationalen Rufnummer +1 617-503-7423 oder per E-Mail an ARIAD:
ClinicalTrials@ariad.com.
Über Iclusig® (Ponatinib) Tabletten
Iclusig ist in den USA, der Europäischen Union, Australien und
der Schweiz zugelassen.
Der Kinase-Inhibitor Iclusig ist in den USA in folgenden
Indikationen zugelassen
- Iclusig ist indiziert bei erwachsenen
Patienten mit
- chronischer myeloischer Leukämie (CML)
in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise,
die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind,
die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine
anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist,
oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.
- mit Philadelphia-Chromosom-positiver
akuter Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL), die behandlungsresistent
gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei
denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht
geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.
WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE, EINSCHLIESSLICH DER Boxed
Warnings (USA)
WARNUNG: GEFÄSSVERSCHLUSS, HERZINSUFFIZIENZ und
LEBERTOXIZITÄT
Die gesamten boxed warnings entnehmen Sie bitte den
vollständigen US-amerikanischen
Verschreibungsinformationen.
- Gefäßverschluss: Bei mindestens 27
Prozent der mit Iclusig behandelten Patienten traten ven�se
Thrombosen sowie Gefäßverschlüsse auf, darunter t�dlicher
Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen Hirnarterien, schwere
periphere arterielle Verschlusskrankheit und die Notwendigkeit der
notfallmäßigen Durchführung von Revaskularisierungseingriffen.
Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter
Patienten jünger als 50 Jahre, waren von diesen Ereignissen
betroffen. Patienten sollten auf Anzeichen einer Thromboembolie und
eines Gefäßverschlusses überwacht werden. Bei Auftreten eines
Gefäßverschlusses ist die Behandlung mit Iclusig sofort zu
unterbrechen oder abzusetzen. Der Entscheidung, die Behandlung mit
Iclusig wieder aufzunehmen, sollte sich an einer
Risiko-Nutzen-Abwägung orientieren.
- Herzinsuffizienz, auch Fälle mit
t�dlichem Ausgang, trat bei 8 Prozent der mit Iclusig behandelten
Patienten auf. Dementsprechend ist die Herzfunktion zu überwachen.
Bei Neuauftreten oder Verschlechterung einer Herzinsuffizienz ist
die Behandlung mit Iclusig zu unterbrechen oder
abzusetzen.
- Lebertoxizität, Leberversagen und
Tod wurden bei mit Iclusig behandelten Patienten beobachtet.
Entsprechend ist die Leberfunktion zu überwachen. Bei Verdacht auf
Lebertoxizität ist die Behandlung mit Iclusig zu
unterbrechen.
Gefäßverschluss: Bei mindestens 27 Prozent der mit
Iclusig behandelten Patienten der Phase-1- und -2-Studien traten
arterielle und ven�se Thrombosen sowie Gefäßverschlüsse auf,
darunter t�dlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen
Hirnarterien, schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit und
die Notwendigkeit der notfallmäßigen Durchführung von
Revaskularisierungseingriffen. Iclusig kann rezidivierende oder an
mehreren Stellen auftretende Gefäßverschlüsse verursachen.
Insgesamt tritt bei 20 Prozent der mit Iclusig behandelten
Patienten ein arterieller Verschluss und eine Thrombose
unterschiedlichen Grades auf. Es wurden t�dliche und
lebensbedrohliche Gefäßverschlüsse innerhalb von 2 Wochen nach
Beginn der Behandlung mit Iclusig und bei Patienten mit einer
durchschnittlichen Tagesdosis von nur 15 mg beobachtet. Die mediane
Zeit bis zum Auftreten des ersten Gefäßverschlusses betrug 5
Monate. Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren waren
von den Gefäßverschlüssen betroffen. Allerdings traten solche
Ereignisse häufiger mit zunehmendem Alter und bei Patienten mit
Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie auf. Bei
Auftreten eines Gefäßverschlusses ist die Behandlung des Patienten
mit Iclusig sofort zu unterbrechen oder abzusetzen.
Herzinsuffizienz: T�dliche und schwere Herzinsuffizienz
oder linksventrikuläre Dysfunktion trat bei 5 Prozent (22/449) der
mit Iclusig behandelten Patienten auf. Bei acht Prozent (35/449)
der Patienten wurde eine Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre
Dysfunktion verschiedenen Grades beobachtet. Patienten müssen auf
subjektive und objektive Zeichen einer Herzinsuffizienz überwacht
und wie klinisch angezeigt behandelt werden, einschließlich einer
Unterbrechung der Iclusig-Therapie. Das Absetzen von Iclusig sollte
bei Patienten, die eine schwere Herzinsuffizienz entwickeln, in
Betracht gezogen werden.
Lebertoxizität: Iclusig kann lebertoxisch wirken, bis hin
zu Leberversagen und Tod. Fulminantes Leberversagen mit t�dlichem
Ausgang trat bei einem mit Iclusig behandelten Patienten innerhalb
einer Woche nach Beginn der Behandlung mit dem Medikament auf. Zwei
weitere Todesfälle durch akutes Leberversagen wurden beobachtet.
Die Todesfälle traten bei Patienten in der Blastenphase der CML
(BP-CML) oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter
lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) auf. Schwere Lebertoxizität trat
in allen Krankheitskohorten auf. Iclusig kann zum Anstieg von ALT,
AST oder beiden Leberenzymen führen. Eine laborchemische
Überwachung der Leberfunktion sollte bei Therapiebeginn und dann
mindestens einmal im Monat oder nach klinischer Indikation
erfolgen. Die Behandlung mit Iclusig sollte je nach klinischer
Beurteilung unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.
Arterielle Hypertonie: Behandlungsbedingter hoher
Blutdruck (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 140 mm Hg oder
diastolischer Blutdruck ≥ 90 mm Hg bei mindestens einer
Gelegenheit) fand sich bei 67 Prozent der Patienten (300/449). Acht
mit Iclusig behandelte Patienten (2 %) entwickelten eine
behandlungsbedingte symptomatische Blutdruckerh�hung als schwere
Nebenwirkung, darunter ein Patient (< 1 %) mit hypertensiver
Krise. Bei Patienten, bei denen die Blutdruckerh�hung mit
Verwirrung, Kopfschmerzen, Brustschmerz oder Kurzatmigkeit
einhergeht, kann eine notfallmäßige klinische Intervention
erforderlich sein. Von den 131 Patienten mit Hypertonie im Stadium
1 bei Studienaufnahme entwickelten 61 Prozent (80/131) eine
Stadium-2-Hypertonie. Während der Therapie mit Iclusig sind
Patienten auf Blutdruckerh�hungen zu überwachen und ggf. zu
behandeln, bis eine Normalisierung des Blutdrucks erreicht ist.
Sollte die Hypertonie nicht medikament�s einzustellen sein, ist die
Behandlung mit Iclusig zu unterbrechen, in der Dosis zu reduzieren
oder abzusetzen.
Pankreatitis: Bei 6 Prozent (28/449) der mit Iclusig
behandelten Patienten trat eine klinisch manifeste Pankreatitis (in
5 Prozent Grad 3) auf. Pankreatitis war bei 6 Prozent der Patienten
(25/449) der Grund für ein Absetzen oder eine Unterbrechung der
Behandlung. Die Häufigkeit des Auftretens therapiebedingter
Lipase-Erh�hungen lag bei 41 Prozent. Die Serum-Lipase ist in den
ersten 2 Monaten alle zwei Wochen und dann monatlich bzw. wie
klinisch angezeigt zu kontrollieren. Bei Patienten mit Pankreatitis
oder Alkoholkrankheit in der Vorgeschichte sollten zusätzlichen
Kontrollen der Serum-Lipase-Spiegel erwogen werden. Eine
Unterbrechung der Behandlung oder eine Dosisverringerung kann
erforderlich sein. In Fällen, bei denen Lipaseerh�hungen mit
Bauchsymptomen einhergehen, ist die Behandlung mit Iclusig zu
unterbrechen und der Patient auf Pankreatitis zu untersuchen. Eine
Wiederaufnahme der Iclusig-Behandlung sollte erst erwogen werden,
wenn alle Symptome abgeklungen und die Lipase-Spiegel auf weniger
als das 1,5-Fache des oberen Normwertes zurückgegangen sind.
Neuropathie: Bei mit Iclusig behandelten Patienten wurden
Neuropathien der peripheren Nerven und Hirnnerven beobachtet.
Insgesamt trat bei 13 Prozent (59/449) der mit Iclusig behandelten
Patienten eine periphere Neuropathie unterschiedlichen Grades (2 %,
Grad 3/4) auf. Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten
Neuropathien war die periphere Neuropathie (4 %, 18/449),
Parästhesien (4 %, 17/449), Hypästhesien (2 %, 11/449) und
Hyperästhesien (1 %, 5/449). Eine Hirnnerven-Neuropathie wurde bei
1 % (6/449) der mit Iclusig behandelten Patienten (< 1% Grad
3/4) beobachtet. Von den Patienten mit Auftreten einer Neuropathie
entwickelten 31 Prozent (20/65) die St�rung innerhalb des ersten
Behandlungsmonats. Die Patienten sind hinsichtlich des Auftretens
von Symptomen einer Neuropathie wie Hypästhesie, Hyperästhesie,
Parästhesie, unangenehme und brennende Empfindungen,
neuropathischer Schmerz oder Schwäche, zu überwachen. Bei Verdacht
auf Neuropathie ist eine Unterbrechung der Iclusig-Behandlung und
Prüfung der Situation in Betracht zu ziehen.
Toxizität am Auge: Bei mit Iclusig behandelten Patienten
wurden schwere toxische Wirkungen am Auge beobachtet, die zu
Erblindung oder Verschwommensehen geführt haben. Toxische Effekte
an der Netzhaut, darunter Makula�dem, retinaler Venenverschluss und
Netzhautblutungen fanden sich bei 3 Prozent der mit Iclusig
behandelten Patienten. Reizung der Bindehaut oder Hornhaut,
Trockenheit der Augen oder Augenschmerzen traten bei 13 Prozent der
Patienten auf. Verschwommensehen wurde von 6 Prozent der Patienten
berichtet. Zu den weiteren toxische Wirkungen am Auge geh�rten
Katarakt, Glaukom, Iritis, Iridozyklitis und ulzerative Keratitis.
Bei Studienaufnahme und in regelmäßigen Abständen während der
Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt
werden.
Blutungen: Bei 5 Prozent (22/449) der mit Iclusig
behandelten Patienten traten schwere Blutungsereignisse auf,
einschließlich t�dlicher Verläufe. Bei 24 Prozent der Patienten kam
es zu Blutungen. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase
(AP-CML), BP-CML und Ph+ ALL fand sich eine h�here Inzidenz von
schweren Blutungsereignissen. Die meisten, aber nicht alle
Blutungsereignisse stellten sich bei Patienten mit
Grad-4-Thrombozytopenie ein. Die Behandlung mit Iclusig ist bei
ernsten oder schweren Blutungen zu unterbrechen und die Situation
zu prüfen.
Flüssigkeitseinlagerung: Bei 3 Prozent (13/449) der mit
Iclusig behandelten Patienten kam es zur schweren
Flüssigkeitseinlagerungen. Ein Fall von Hirn�dem verlief t�dlich.
Insgesamt traten Flüssigkeitseinlagerungen bei 23 Prozent der
Patienten auf. Die häufigsten Formen der Flüssigkeitseinlagerungen
waren periphere Ödeme (16 %), Pleuraerguss (7 %) und Perikarderguss
(3 %). Patienten sind auf das Einlagern von Flüssigkeit zu
überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Die Behandlung
mit Iclusig sollte entsprechend der klinischen Situation
unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.
Herzrhythmusst�rungen: Symptomatische Bradyarrhythmien,
bei denen eine Schrittmacherimplantation erforderlich war, traten
bei 1 Prozent (3/449) der mit Iclusig behandelten Patienten auf.
Patienten sind anzuhalten, Symptome, die auf einen langsamen
Herzschlag hinweisen (Ohnmacht, Schwindel oder Schmerzen in der
Brust), zu berichten. Supraventrikuläre Tachyarrhythmien traten bei
5 Prozent (25/449) der mit Iclusig behandelten Patienten auf.
Vorhofflimmern war dabei die häufigste Form der supraventrikulären
Tachyarrhythmie und wurde bei 20 Patienten beobachtet. Bei 13
Patienten erfolgte aufgrund des Ereignisses eine Aufnahme ins
Krankenhaus. Patienten sind anzuhalten, Symptome, die auf einen
schnellen Herzschlag hinweisen (Palpitationen, Schwindel), zu
berichten. Die Behandlung mit Iclusig ist zu unterbrechen und die
Situation zu prüfen.
Myelosuppression: Schwere (Grad 3 oder 4)
Myelosuppression trat bei 48 Prozent (215/449) der mit Iclusig
behandelten Patienten auf. Die Inzidenz dieser Ereignisse war bei
Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL im Vergleich zu Patienten
mit CP-CML erh�ht. In den ersten 3 Monaten ist ein vollständiges
Blutbild alle 2 Wochen, danach monatlich oder wie klinisch
angezeigt zu bestimmen. Die Dosierung sollte den Empfehlungen
entsprechend angepasst werden.
Tumorlyse-Syndrom: Zwei (<1 %) der mit Iclusig
behandelten Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (AP-CML,
BP-CML oder Ph+ ALL) entwickelten ein schweres Tumorlyse-Syndrom.
Bei 7 Prozent (30/449) der Patienten insgesamt stellte sich eine
Hyperurikämie ein, bei der Mehrheit der Betroffenen trat eine
CP-CML (19 Patienten) auf. Da ein Tumorlyse-Syndrom bei Patienten
mit fortgeschrittener Erkrankung auftreten kann, sollte auf eine
angemessene Hydrierung und die Behandlung erh�hter Harnsäurespiegel
vor Einleitung der Therapie mit Iclusig geachtet werden.
Beeinträchtigung der Wundheilung und
Magen-Darm-Perforation: Da Iclusig m�glicherweise die
Wundheilung beeinträchtigt, ist die Behandlung mit Iclusig
mindestens eine Woche vor einer gr�ßeren Operation zu unterbrechen.
Bei einem Patienten trat 38 Tage nach Cholezystektomie eine
schwerwiegende gastrointestinale Perforation (Fistel) auf.
Embryofetale Toxizität: Iclusig kann zu einer Schädigung
des ungeborenen Lebens führen. Bei einer Verabreichung von Iclusig
während der Schwangerschaft, oder wenn die Patientin während der
Behandlung schwanger wird, muss die Patientin über die m�glichen
Risiken für den F�tus aufgeklärt werden. Frauen ist anzuraten,
während der Behandlung mit Iclusig nicht schwanger zu werden.
Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (≥ 20
%) waren Hypertonie, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Müdigkeit,
Kopfschmerzen, trockene Haut, Obstipation, Arthralgie, Übelkeit und
Fieber. Zu den hämatologischen Nebenwirkungen geh�rten
Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Lymphopenie und
Leukopenie.
Bitte konsultieren Sie die vollständigen
Verschreibungsinformationen zu Iclusig,
einschließlich der „boxed warnings“ (USA), für weitere wichtige
Sicherheitshinweise.
Über ARIAD
ARIAD Pharmaceuticals, Inc., mit Sitz in Cambridge,
Massachusetts, und Lausanne, Schweiz, ist ein integriertes globales
Onkologie-Unternehmen, das durch die Entwicklung bahnbrechender
Medikamente das Leben von Krebspatienten verbessert. ARIAD arbeitet
zurzeit an neuen Medikamenten, um die Behandlung verschiedener
Formen von chronischer und akuter Leukämie, Lungenkrebs und anderer
schwer behandelbarer Krebsformen weiterzuentwickeln. Mithilfe von
rechner- und strukturgestützten Ansätzen entwirft ARIAD
kleinmolekulare Arzneimittel, die Resistenzen gegenüber bislang
verfügbaren Krebstherapien überwinden sollen. Weitere Informationen
erhalten Sie unter http://www.ariad.com oder folgen Sie ARIAD
auf Twitter (@ARIADPharm).
Diese Pressemitteilung enthält sogenannte „zukunftsgerichtete
Aussagen“, darunter unter anderem Aussagen in Bezug auf die
bevorstehende Dosisfindungsstudie zu Ponatinib und deren Potenzial,
Strategien zur Dosisreduzierung bei Patienten nach erfolgtem gutem
zytogenetischem Ansprechen (MCyR) weiter zu ergründen.
Zukunftsgerichtete Aussagen beruhen auf den Erwartungen der
Geschäftsleitung und unterliegen diversen Faktoren, Risiken und
Unwägbarkeiten, die dazu führen k�nnen, dass die tatsächlichen
Ergebnisse, Ereignisse, Zeitpläne und Leistungen maßgeblich von den
ausdrücklichen oder impliziten Darstellungen der
zukunftsgerichteten Aussagen abweichen. Zu diesen Risiken und
Unwägbarkeiten geh�ren unter anderem präklinische Ergebnisse und
klinische Ergebnisse aus dem Frühstadium der Entwicklung, die sich
in späteren klinischen Studien m�glicherweise nicht wiederholen
lassen, die mit unserer Forschungsarbeit sowie mit Entwicklungs-,
Herstellungs- und sonstigen Aktivitäten verbundenen Kosten, die
Patientenaufnahme, Durchführung, Zeitplanung und Ergebnisse von
vorklinischen und klinischen Studien über unsere Produktkandidaten,
das Vorliegen ausreichender Kapitalressourcen und die Verfügbarkeit
zusätzlicher Finanzmittel sowie sonstige Faktoren, die in den
�ffentlichen Einreichungen des Unternehmens bei der
US-amerikanischen B�rsenaufsicht SEC ausführlicher erläutert
werden. Zum Datum der Ver�ffentlichung sind die in dieser
Pressemitteilung enthaltenen Informationen nach Ansicht des
Unternehmens zutreffend. Das Unternehmen hat jedoch keine Absicht,
zukunftsgerichtete Aussagen nach dem Datum dieser Mitteilung über
den gesetzlich vorgeschriebenen Rahmen hinaus zu aktualisieren, um
die Aussagen an tatsächliche Ergebnisse oder veränderte Erwartungen
des Unternehmens anzupassen.
Iclusig® ist ein eingetragenes Warenzeichen von ARIAD
Pharmaceuticals, Inc.
Die Ausgangssprache, in der der Originaltext ver�ffentlicht
wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen
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