- Fin de l’essai de phase 1 avec OPM-101 contrôlé par placebo
et en double aveugle : 104 volontaires sains (VS) ont participé à
cet essai visant à évaluer la sécurité d’OPM-101 chez
l’homme
- Très bonne tolérance d’OPM-101 : aucun événement indésirable
grave lié au traitement n’a été constaté et n’a nécessité l’arrêt
de l’étude
- Une administration par voie orale d’OPM-101 a présenté des
augmentations de l'exposition systémique proportionnelle à la dose,
une absorption rapide avec un Tmax observé entre 2-4 h ; la
demi-vie terminale d’élimination moyenne était comprise entre 12 et
13 heures, un état d'équilibre atteint après 3-4 jours
- Effet pharmacologique puissant : dans un essai ex vivo sur
sang total de stimulation de la production de TNFa, OPM-101 a
rapidement et complètement inhibé la libération stimulée de TNFa,
un marqueur en aval de l'activation de la voie RIPK2
- Forte concentration plasmatique inhibitrice semi-maximale
(≥80%) : inhibition de la libération de TNFa estimée à 150 ng/mL.
Ces concentrations ont été atteintes et maintenues durant les 14
jours d’administration pour les 2 doses les plus élevées de la
MAD
- L'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique
favorables d’OPM-101 soutiennent la poursuite de son développement
pour le traitement des maladies causées par une dérégulation de la
voie impliquant la kinase RIPK2, cible thérapeutique
d’OPM-101
- Démarrage d'un essai clinique de phase 1b/2a prévu au
quatrième trimestre 2024
Regulatory News:
Oncodesign Precision Medicine (OPM) (ISIN : FR001400CM63 ;
Mnémonique : ALOPM), entreprise biopharmaceutique spécialisée
en médecine de précision pour le traitement des cancers résistants
et métastatiques, annonce aujourd’hui les résultats positifs de
l’essai de phase 1 évaluant son candidat médicament OPM-101,
administré par voie orale en dose croissante unique (SAD -
single ascending dose) et doses croissantes multiples (MAD,
multiple ascending doses), à des volontaires sains (VS).
OPM-101 est une petite molécule expérimentale, puissante et
sélective, capable d’inhiber la kinase RIPK2. OPM-101 a été conçue
pour moduler la voie de transmission du signal pro-inflammatoire
transmis par cette kinase, à l’origine du développement de
certaines pathologies inflammatoires, et dispose du potentiel de
traiter des pathologies appartenant aux domaines des MICI (Maladies
Inflammatoires Chroniques de l’Intestin) et de l’immuno-oncologie.
RIPK2 est une protéine clé dans la régulation des réponses
immunitaires et des processus inflammatoires. Des recherches
récentes ont mis en évidence son potentiel en tant que cible
thérapeutique, tant dans les troubles inflammatoires chroniques que
dans plusieurs types de cancer.
Cette étude de phase 1 randomisée, en double aveugle et
contrôlée par placebo a été conçue pour évaluer la sécurité, la
tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d'OPM-101
(EudraCT : 2022-003122-50) sur 104 volontaires sains (78 VS
avec OPM-101 et 26 avec le placebo) :
- Dans la partie SAD de l'essai, 72 VS (âge
moyen = 34 ans) ont reçu une dose orale unique de placebo ou de 5,
20, 60, 150, 300, 600 ou 1 000 mg d'OPM-101, dont une cohorte
dédiée à l’effet repas riche en graisses et une autre sur l’effet
sexe. - Dans la partie MAD de l'essai, 32 VS (âge moyen = 36 ans)
ont reçu une dose orale de 75, 150 ou 300 mg d'OPM-101 ou de
placebo deux fois par jour pendant 14 jours consécutifs, dont une
cohorte dédiée à l’effet sexe.
Cet essai de phase 1, débuté en février 2023 s’est terminé comme
prévu en juin 2024.
Les résultats des administrations en SAD et MAD de l’étude
clinique ont démontré qu’OPM-101 est bien toléré et inhibe de
manière significative la voie RIPK2 à des doses aussi faibles
que 60 mg en administration unique et 75 mg b.i.d (bis in die –
Deux fois par jour). La cinétique d'engagement de la cible et les
résultats pharmacodynamiques ont montré une mise en place rapide de
l'effet inhibiteur, déjà observé de 2 à 4h après la première
administration, et une inhibition maintenue pendant les 14 jours
d’administration. Le niveau moyen d'engagement de la cible est de
65 % (75 mg b.i.d), 75 % (150 mg b.i.d) et 85 % (300 mg b.i.d)
pendant les 14 jours de traitement.
Des évaluations de sécurité (signes vitaux, tests sanguins, ECG,
holters) ont été effectuées régulièrement tout au long de l'essai.
L'essai recueille également des mesures pharmacocinétiques
secondaires, y compris des évaluations de la demi-vie. Les mesures
exploratoires visant à évaluer l'engagement de la cible d'OPM-101
ont été calculées en suivant l’évolution par rapport au niveau
basal dans la production de TNFα stimulée par le L18-MDP ex-vivo
dans des échantillons de sang total.
Les résultats des cohortes MAD ont montré un engagement
maximal de la cible par OPM-101, attesté par une réduction de
90 à 100% de la production de TNFα, conduisant à une inhibition
complète de la production stimulée et à un retour à un niveau basal
de TNFα, démontrant ainsi une immuno-modulation plutôt qu'une
suppression totale de l'immunité comme observé avec d’autres
traitements des MICI. Cet engagement maximal de la cible a été
observé, en fonction des doses, entre 2 à 6 heures après la
première administration du traitement. L'engagement résiduel de la
cible avant la dose suivante a été maintenu pendant les 14 jours
d'administration à des niveaux moyens de 65%, 75% et 85% avec les 3
niveaux de dose testés dans le MAD, respectivement.
Engagement de la cible dans la partie MAD de l'étude
(inhibition de la production de TNFa induite par le L18-MDP, en %
de la prédose)
Dans la partie MAD de l’étude, le jour 15, à savoir 24 heures
après la dernière administration, 50%, 55% et 80% de l'engagement
de la cible étaient encore observés dans les trois doses testées de
la MAD. 48h après la dernière administration, les niveaux
d'engagement de la cible ont graduellement diminué comme attendu.
Ces résultats démontrent un engagement des cibles dépendant du
temps et de la dose. Ces résultats de preuve du mécanisme
immunomodulateur ont été obtenus avec l'administration orale
d'OPM-101 pendant 14 jours consécutifs, qui a également été
généralement bien toléré dans toutes les cohortes SAD et MAD.
Aucun événement indésirable grave n'a été rapporté. Tous les
effets indésirables survenus en cours de traitement et considérés
comme étant au moins possiblement reliés au médicament et à l'étude
étaient légers ou modérés dans les cohortes SAD et MAD. Douze
volontaires sains (15 %) ont rapporté un total de 15 évènement
indésirables et considérés comme reliés à OPM-101. 80 % de ces
évènements étaient légers et 20 % modérés. Il n'y a pas eu de
changement cliniquement significatif dans les tests de laboratoire
liés à la sécurité signalé pendant les périodes de traitement pour
toutes les cohortes de doses d'OPM-101 incluses dans l'analyse, à
l'exception d'une volontaire qui a connu une augmentation modérée
(3N) de l'ALT (enzyme hépatique) au cours de la MAD, entraînant
l'interruption de son traitement après 12 jours.
Les résultats de pharmacocinétique dans la partie MAD sont
cohérents avec ceux observés dans la partie SAD de l'étude. Les
principales caractéristiques pharmacocinétiques d’OPM-101 sont :
une absorption rapide avec un Tmax observé entre 2-4h, une demi-vie
terminale estimée à 12-13h, un état d'équilibre atteint après 3-4
jours et une exposition dose-dépendante.
Sur la base de la relation PK/PD déterminée à partir des
résultats de la partie SAD de l'étude, nous anticipons qu’un
engagement très significatif de la cible (≥80%) puisse être obtenu
et maintenu avec une concentration plasmatique d'OPM-101 restant
supérieure à 150 ng/mL dans l’intervalle entre 2 administrations de
traitement. Ce seuil a été atteint avec les 2ème et 3ème niveaux de
dose dans la partie MAD de l'étude.
OPM prévoit de présenter des résultats supplémentaires sur les
cohortes de la phase 1 lors d'une prochaine réunion médicale au
quatrième trimestre 2024, sous réserve de l'acceptation de
l’abstract par le comité d’organisation de l’United European
Gastroenterology Week (UEGW).
Sur la base des résultats présentés aujourd'hui, OPM prévoit
d'initier le recrutement d'un essai clinique de phase 1b/2a au
quatrième trimestre 2024.
« Nous sommes très satisfaits du déroulement et des résultats de
cet essai clinique avec OPM-101, qui a fourni des résultats
convaincants pour tous les critères d'évaluation primaires,
secondaires et exploratoires inclus dans cette étude », déclare
Philippe Genne, Président Directeur Général d’OPM. « Nous
sommes heureux d'avoir prouvé l’innocuité de notre candidat et
d’avoir montré la forte relation PK/PD existante. L'engagement
élevé de la cible est démontré aux doses tolérées d’OPM-101 et cela
durant toute la durée du traitement. La modulation de la production
de TNFα ex vivo peut être considéré comme un biomarqueur important
de l’engagement de la cible pour les futurs essais cliniques. Les
résultats cliniques rapportés aujourd'hui soulignent non seulement
la cohérence avec l'effet immunomodulateur d’OPM-101 observé en
préclinique, mais valident également OPM-101 en tant qu'inhibiteur
sûr et efficace de la voie RIPK2. Nous sommes actuellement en train
de définir avec nos experts cliniques la première indication
clinique que nous explorerons dans une étude de phase 1b/2a avant
la fin de l'année afin d'apporter une première preuve de concept
clinique dans une population de patients capable de générer une
valeur ajoutée significative pour notre actif ».
« Ces résultats valident OPM-101 en tant qu'inhibiteur hautement
spécifique de la voie immunitaire RIPK2, efficace et bien toléré »,
ajoute Jan Hoflack, Directeur Général Délégué et Directeur
Scientifique d’OPM. « Le domaine lié à cette voie est
actuellement en pleine effervescence avec de nouvelles publications
scientifiques précliniques et cliniques de grande qualité
mentionnant un rôle potentiel pour un inhibiteur comme OPM-101 dans
de multiples indications en immuno-oncologie, en plus du rationnel
déjà bien établi pour le traitement des MICI et d'autres maladies
inflammatoires. Notre équipe travaille actuellement à la validation
des différentes options thérapeutiques disponibles pour OPM-101,
dans le but de lancer une étude clinique de preuve de concept chez
les patients concernés, de manière rapide et efficace, avant la fin
de l'année. L'idée actuelle d'un inhibiteur de RIPK2 sûr et
efficace comme OPM-101 suggère un potentiel significatif à la fois
dans les MICI et l'immuno-oncologie, deux des plus grands marchés
pharmaceutiques actuels avec des besoins non satisfaits encore
importants. »
A propos d’Oncodesign Precision Medicine (OPM)
Oncodesign Precision Medicine (OPM), créée en 2022, est une
entreprise biopharmaceutique spécialisée en médecine de précision
dédiée à la découverte de traitements des cancers résistants et
métastatiques.
OPM a actuellement deux inhibiteurs de kinases en phase clinique
: OPM-101, destiné au traitement des maladies immuno-inflammatoires
chroniques digestives, a démontré qu’il disposait d’une marge
thérapeutique importante et d’une absence de toxicité lors de sa
phase I volontaires sains. Le démarrage d’une phase Ib/IIa est
prévu fin 2024. OPM-201, licencié à Servier et destiné au
traitement de la maladie de Parkinson, termine cette année sa phase
I volontaires sains avec le démarrage de Phase II prévu en 2025.
Enfin, un troisième inhibiteur de kinase, OPM-102, visant
l’oncologie est en phase de développement préclinique.
Ces trois molécules proviennent de la plateforme technologique
Nanocyclix®, qui permet de concevoir et sélectionner de petites
molécules macrocycliques inhibiteurs de kinase, très efficaces et
sélectives. Nous avons aujourd’hui 12 000 molécules dans notre
bibliothèque et allons utiliser l’IA pour accélérer la découverte
de candidats médicaments tout en réduisant le coût de cette
phase.
Les deux autres plateformes technologiques d’OPM sont :
- OncoSNIPER, pour la sélection de cibles thérapeutiques à l’aide
de l’intelligence artificielle, sur laquelle nous avons un
partenariat avec Servier pour la recherche de cibles dans le cancer
du Pancréas,
- PROMETHE® pour la conception et sélection de molécules
biologiques radiomarquées pour la radiothérapie systémique, sur
laquelle nous sommes en discussion de partenariats avec des
industriels de la vectorisation.
OPM, cofondée par Philippe Genne, Jan Hoflack et Karine Lignel,
est basée à Dijon, au cœur du pôle universitaire et hospitalier et
compte 20 collaborateurs.
Pour plus d’informations : oncodesign.com
Consultez la
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Tél. : +33 (0)310 451 820 investisseurs@oncodesign.com
NewCap Relations Investisseurs Mathilde Bohin / Alban
Dufumier Tél. : +33 (0)1 44 71 94 95 oncodesign@newcap.eu
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