Sangamo Therapeutics, Inc. (NASDAQ : SGMO), une société de
médecine génomique, a annoncé aujourd’hui que des données cliniques
portant sur la thérapie génique pour l’hémophilie A et sur la
thérapie cellulaire ex vivo à base de gènes modifiés pour les
hémoglobinopathies allaient être présentées dans le cadre de
présentations par affiches au 61e Congrès annuel de l’American
Society of Hematology (ASH). Les résumés destinés à l’ASH, qui ont
été soumis le 3 août 2019, ont été publiés en ligne ce matin. Le
congrès se tiendra à Orlando, en Floride, du 7 au 10 décembre
2019.
Thérapie génique
- Résumé n° 2060 : « Updated Follow-up of the Alta Study, a Phase
1/2, Open Label, Adaptive, Dose-Ranging Study to Assess the Safety
and Tolerability of SB-525 Gene Therapy in Adult Patients with
Severe Hemophilia A » (Suivi actualisé de l’étude Alta, une étude
ouverte, adaptive, de phase 1/2, de détermination de la dose,
visant à évaluer l’innocuité et la tolérabilité de la thérapie
génique SB-525 chez des patients adultes atteints d’hémophilie A
grave) Présentatrice : Barbara Konkle, M.D., Bloodworks Northwest,
professeure de médecine à l’Université de Washington, 7 décembre
2019, de 17 h 30 à 19 h 30, heure de l’Est
L’affiche correspondant à la thérapie SB-525 montrera les
données actualisées de l’étude Alta, notamment la durabilité des
niveaux de Facteur VIII (FVIII), le taux de saignement, les
habitudes d’utilisation et la sécurité, pour les 5 patients de la
cohorte à haute dose de 3e13 vg/kg, avec environ 4 à 11 mois de
suivi après le traitement par SB-525.
À la date de soumission des résumés, 4 patients de la cohorte
3e13 vg/kg avaient atteint des niveaux de FVIII normaux, sans
événement hémorragique signalé jusqu’à 24 semaines après
l’administration. Ces patients n’ont pas nécessité de traitement
substitutif du FVIII après la période prophylactique initiale
d’environ 3 semaines après l’administration de SB-525. Le cinquième
patient de la cohorte 3e13vg/kg n’avait que récemment fait l’objet
d’un traitement par SB-525 au moment de la soumission du résumé.
Comme indiqué précédemment, un patient a présenté des effets
indésirables graves (EIG) liés au traitement, avec hypotension et
fièvre, survenus environ 6 heures après la perfusion du vecteur,
effets qui ont été résolus au moyen d’un traitement administré dans
les 24 heures, sans perte d’expression du FVIII. La thérapie SB-525
est en cours de développement dans le cadre d’une collaboration
mondiale entre Sangamo et Pfizer.
Commentant le résumé publié, Bettina Cockroft, M.D., M.B.A.,
médecin en chef de Sangamo, a déclaré : « La cinétique rapide de
l’expression du Facteur VIII, la durabilité de la réponse et la
variabilité relativement faible au sein de la cohorte dans le
contexte d’une cessation complète des saignements et de
l’élimination d’une utilisation de Facteur VIII exogène continuent
de suggérer que SB-525 constitue une thérapie génique différenciée
pour l’hémophilie A. » « Nous sommes ravis des progrès du programme
en vue d’une étude d’enregistrement de phase 3, conduite par Pfizer
qui a annoncé le recrutement de son premier patient dans l’étude
préliminaire de phase 3, portant sur 6 mois. Nous avons récemment
terminé le transfert de technologie de fabrication vers Pfizer, et
engagé le transfert de l’IND. »
Thérapie cellulaire ex vivo à base de gènes
modifiés
- Résumé n° 3544 : « Preliminary Results of a Phase 1/2 Clinical
Study of Zinc Finger Nuclease-Mediated Editing of BCL11A in
Autologous Hematopoietic Stem Cells for Transfusion-Dependent Beta
Thalassemia » (Résultats préliminaires d’une étude clinique de
phase 1/2 portant sur la modification gérée par la nucléase à doigt
de zinc, du gène BCL11A dans le cadre de la greffe de cellules
souches hématopoïétiques autologues chez des patients atteints de
bêta-thalassémie transfusion-dépendante) Présentatrice : Angela
Smith, M.D., professeure associée à la Division de transplantation
pédiatrique de sang et de moelle, de l’université du Minnesota, 9
décembre 2019, de 18 h à 20 h, heure de l’Est
- Résumé n° 974 : « Zinc Finger Nuclease-Mediated Disruption of
the BCL11A Erythroid Enhancer Results in Enriched Biallelic
Editing, Increased Fetal Hemoglobin, and Reduced Sickling in
Erythroid Cells Derived from Sickle Cell Disease Patients »
(Résultats de la disruption gérée par la nucléase à doigt de zinc,
de l’amplificateur érythroïde du gène BCL11A sur la modification
biallélique enrichie, l’augmentation de l’hémoglobine fœtale et la
réduction de la falciformation, dans le cadre des cellules
érythroïdes dérivées de patients atteints de drépanocytose)
Présentateur : Samuel Lessard, Ph.D., scientifique, Sanofi
L’affiche portant sur les souches ST-400 chez les patients
atteints de bêta-thalassémie présentera les résultats préliminaires
des trois premiers patients enrôlés dans l’étude THALES de phase
1/2. Dans cette étude, les cellules souches progénitrices
hématopoïétiques (hematopoietic stem progenitor cells, HSPC) sont
obtenues par aphérèse auprès du patient, modifiées pour éliminer
l’amplificateur érythroïde spécifique du gène BCL11A , et
cryoconservées avant d’être à nouveau perfusées au patient, après
un conditionnement myéloablatif au moyen de busulfan. Les trois
premiers patients présentent tous un génotype de bêta-thalassémie
grave : β0/β0, homozygote pour la mutation grave β+ IVS-I-5
(G>C), et β0/β+ génotype incluant la mutation grave IVS-II-654
(C>T), respectivement.
À la date de soumission des résumés, les Patients 1 et 2 avaient
bénéficié d’une reconstitution hématopoïétique rapide. Le Patient 1
a présenté une fraction croissante de l’hémoglobine fœtale (HbF)
contribuant à la stabilité de l’hémoglobine totale. Après 6
semaines d’absence de transfusions de concentrés de globules rouges
(Packed Red Blood Cell, PRBC), le patient a ensuite eu besoin de
transfusions intermittentes. Le Patient 2 a présenté des taux plus
élevés d’HbF dans la période des 90 jours suivant la perfusion.
Pour les deux patients, dans le suivi le plus récent dont il est
fait état dans le résumé, des insertions et des délétions (indels)
ciblées étaient présentes dans les globules blancs en circulation.
En ce qui concerne le Patient 3, la fabrication de ST-400 venait
tout juste d’être terminée au moment de la soumission du résumé.
Comme indiqué précédemment, le Patient 1 a présenté un EIG
d’hypersensibilité au cours de la perfusion de ST-400, que
l’investigateur a considéré comme étant lié au produit
cryoprotecteur (DSMO) et qui a été résolu à la fin de la perfusion.
Aucun autre EIG lié à ST-400 n’a été signalé, et tous les autres
effets indésirables ont été compatibles avec la myéloablation.
Aucune hématopoïèse clonale n’a été observée. Un suivi plus long
sera nécessaire pour évaluer la signification clinique de ces
premiers résultats. ST-400 est en cours de développement dans le
cadre d’une collaboration mondiale entre Sangamo et Sanofi, et avec
l’aide d’une subvention de la part du California Institute for
Regenerative Medicine (CIRM).
« Les trois premiers patients inclus dans l’étude THALES
présentent tous un génotype de bêta-thalassémie grave qui aboutit à
une production presque nulle de bêta-globine endogène. Les
augmentations de l’hémoglobine fœtale et la présence d’indels
ciblées dans les cellules sanguines circulantes suggèrent la
réussite du traitement à base de nucléases à doigts de zinc. Les
résultats sont préliminaires et nécessiteront le recrutement de
patients supplémentaires, ainsi qu’un suivi à plus long terme pour
évaluer leur signification clinique », a déclaré Adrian Woolfson,
BM., B.Ch., Ph.D., responsable de la recherche et du développement.
« Il est important de noter que la greffe myéloablative de cellules
souches hématopoïétiques redémarre le système hématopoïétique et
qu’il faut suffisamment de temps pour que les cellules souches se
repeuplent complètement et que de nouvelles cellules sanguines se
forment. Dans d’autres études portant sur le conditionnement
myéloablatif menées auprès de cohortes de patients similaires, la
manifestation complète des effets de la modification génique dans
la catégorie des globules rouges a pris jusqu’à 12 mois ou plus,
pour être mise en évidence. »
L’affiche de Sanofi sur la drépanocytose in vitro fait état
d’une approche similaire à celle utilisée pour ST-400, utilisant
des HSPC mobilisés provenant de donneurs normaux et de patients
atteints de drépanocytose, et utilisant la même nucléase à doigts
de zinc pour la modification des gènes, délivrés sous forme d’ARN
non viral transitoire, et conçus pour perturber l’amplificateur
érythroïde spécifique du gène BCL11A, qui réprime l’expression des
gènes de la globine gamma, désactivant ainsi la synthèse de l’HbF.
Les résultats des études ex vivo ont montré une modification
biallélique enrichie, une augmentation de l’HbF et une réduction de
la falciformation dans les cellules érythroïdes dérivées de
patients atteints de drépanocytose et non-traités. Sanofi a lancé
une étude de phase 1/2 pour évaluer la thérapie BIVV003, une
thérapie cellulaire ex vivo à base de gènes modifiés utilisant la
technologie de modification du gène NDZ dans le but de modifier les
cellules souches hématopoïétiques autologues à l’aide d’hémoglobine
fœtale, et ce, afin de produire des globules rouges fonctionnels
plus riches en HbF, qui soient résistants à la falciformation chez
les patients atteints de drépanocytose grave. Le recrutement des
patients est en cours.
À propos de l’étude Alta
L’étude Alta de phase 1/2 est une étude clinique ouverte de
détermination de la dose, dont l’objectif est d’évaluer l’innocuité
et la tolérabilité de la thérapie génique SB-525 chez des patients
atteints d’hémophilie A grave. SB-525 a été administré à 11
patients appartenant à 4 cohortes de 2 patients chacune, avec 4
doses croissantes (9e11 vg/kg, 2e12 vg/kg, 1e13 vg/kg et 3e13
vg/kg) et élargissement de la cohorte à la dose la plus élevée à 3
patients supplémentaires. La Food and Drug Administration (FDA)
américaine a accordé les désignations de Médicament orphelin, de
Procédure d’évaluation accélérée, et de Thérapie avancée de
médecine régénérative (Regenerative Medicine Advanced Therapy,
RMAT) à SB-525, qui a également obtenu la désignation de Produit
médicinal orphelin, de la part de l’Agence européenne des
médicaments.
À propos de l’étude THALES
L’étude THALES de phase 1/2 est une étude multisites et à un
seul bras visant à évaluer l’innocuité, la tolérabilité et
l’efficacité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques
autologues ST-400 chez 6 patients atteints de bêta-thalassémie
transfusion-dépendante (TTD). ST-400 est fabriquée par modification
génique ex vivo des cellules souches hématopoïétiques propres à un
patient (autologues), à l’aide de la technologie de libération non
virale de nucléase à doigt de zinc. En termes de critères
d’inclusion, l’étude THALES inclut tous les patients atteints de
TTD (β0/β0 ou non- β0/β0) ayant reçu au moins 8 transfusions de
concentrés de globules rouges par an, au cours des 2 années
précédant le recrutement dans l’étude. La FDA a accordé le statut
de Médicament orphelin à ST-400.
À propos de Sangamo Therapeutics
Sangamo Therapeutics, Inc. a pour mission de traduire une
science révolutionnaire en médicaments génomiques présentant le
potentiel de transformer la vie des patients en utilisant la
thérapie génique, la thérapie cellulaire ex vivo à base de gènes
modifiés, la modification génique in vivo, et la régulation
génique. Pour en savoir plus sur Sangamo, consultez
www.sangamo.com.
Déclarations prévisionnelles
Le présent communiqué de presse contient des déclarations
prévisionnelles fondées sur les attentes actuelles de Sangamo. Ces
déclarations prévisionnelles incluent, sans limitation, des
déclarations concernant la capacité de la Société à développer et à
commercialiser des produits candidats pour traiter des maladies
génétiques au moyen de technologies exclusives de la Société, ainsi
que le moment du lancement des programmes cliniques, et les
avantages escomptés de ces derniers. Ces déclarations ne
constituent pas une garantie de la performance future et
sous-entendent des risques, des incertitudes et des hypothèses
difficiles à prédire. Les facteurs susceptibles de faire varier les
résultats réels incluent, sans y être limités, les résultats des
études cliniques, les incertitudes liées au processus d’approbation
réglementaire et à l’exécution des études cliniques, la dépendance
de Sangamo vis-à-vis de ses partenaires et d’autres tiers pour
s’acquitter de ses obligations cliniques et de fabrication, et la
capacité de la Société à entretenir des partenariats stratégiques.
En outre, il n’est aucunement assuré que les approbations
réglementaires nécessaires seront obtenues ou que Sangamo et ses
partenaires pourront développer des produits candidats viables sur
le plan commercial. Les résultats réels pourront différer de ceux
projetés dans les déclarations prévisionnelles du fait de ces
risques et incertitudes ainsi que d’autres risques et incertitudes
liés aux opérations et environnements commerciaux de Sangamo. Ces
risques et incertitudes, sont décrits en détail dans le Rapport
annuel de Sangamo sur Formulaire 10-K pour l’exercice clos le 31
décembre 2018, déposé auprès de la Securities and Exchange
Commission, ainsi que dans le Rapport trimestriel le plus récent de
Sangamo sur Formulaire 10-Q. Les déclarations prévisionnelles
figurant dans le présent communiqué ne sont valides qu’à la date
des présentes, et Sangamo n’assume aucune obligation de mettre à
jour lesdites informations, sauf lorsque la loi applicable
l’exigera.
Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune
manière être considéré comme officiel. La seule version du
communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue
d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte
source, qui fera jurisprudence.
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