– Die positive Stellungnahme basiert auf den
Ergebnissen der Phase-III-Studien ILLUMINATE-A und ILLUMINATE-B
–
– Entscheidung der Europäischen Kommission zur
Zulassung im 4. Quartal 2020 erwartet –
Wie Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), das führende
Unternehmen für RNAi-Therapeutika, heute mitteilte, hat der
Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen
Arzneimittelagentur (EMA) eine positive Stellungnahme abgegeben, in
der die Zulassung von Lumasiran empfohlen wird. Lumasiran ist ein
RNAi-Therapeutikum, das auf die mRNA der Hydroxysäure-Oxidase 1
(HAO1) – die für die Glykolat-Oxidase (GO) kodiert –
abzielt und für die Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1
(PH1) entwickelt wird. Nach der Zulassung durch die Europäische
Kommission soll Lumasiran in Europa unter dem Markennamen OXLUMO™
vertrieben werden.
PH1 ist eine extrem seltene Erkrankung, die durch eine
übermäßige Oxalatproduktion gekennzeichnet ist und zu einer
Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) und anderen systemischen
Komplikationen führen kann. PH1 betrifft etwa 3,5 bis 4 Personen
pro Million in Europa und den USA. Die Heterogenität der
Krankheitsmanifestation trägt oft zu Verz�gerungen bei der Diagnose
bei, wobei die mediane Zeit bis zur Diagnose etwa sechs Jahre
beträgt. PH1 führt zu einer fortschreitenden Nierenschädigung, und
Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung ben�tigen eine
intensive Dialyse, um Abfallprodukte aus ihrem Blut zu filtern, bis
sie in der Lage und berechtigt sind, eine duale oder sequentielle
Leber/Nierentransplantation, ein invasives Verfahren, das mit einem
hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden ist, sowie eine
lebenslange Immunsuppression zu erhalten.
„Diese positive CHMP-Stellungnahme bestätigt das Potenzial von
OXLUMO, den dringenden ungedeckten Bedarf zu erfüllen, der bei
Patienten aller Altersgruppen besteht, die von einer primären
Hyperoxalurie Typ 1 betroffen sind. Da es keine zugelassenen
pharmakologischen Behandlungsm�glichkeiten für PH1 gibt, halten wir
dies für eine sehr ermutigende Nachricht für diejenigen, die mit
dieser extrem seltenen, potenziell lebensbedrohlichen Krankheit
leben, und ebenso für ihre Familien“, so Brendan Martin,
amtierender Leiter der Abteilung Europa, Kanada, Naher Osten und
Afrika (CEMEA) von Alnylam Pharmaceuticals.
„Menschen mit PH1 erleben aufgrund der Überproduktion von Oxalat
einen fortschreitenden Rückgang der Nierenfunktion, was zu einer
Nierenerkrankung im Endstadium führen kann. Die derzeitigen
Behandlungsansätze zielen darauf ab, das Fortschreiten der
Niereninsuffizienz zu verz�gern, verhindern jedoch nicht die
Überproduktion von Oxalat“, berichtet Dr. Pushkal Garg, Chief
Medical Officer von Alnylam Pharmaceuticals. „In klinischen Studien
hat OXLUMO eine klinisch bedeutsame und anhaltende Reduktion von
Harn- und Plasmaoxalat sowie ein ermutigendes Sicherheits- und
Verträglichkeitsprofil gezeigt. Wir freuen uns, dass der CHMP den
dringenden Bedarf an neuen Behandlungsmethoden für alle
Altersgruppen erkannt hat und die ILLUMINATE-B-Ergebnisse in die
anfängliche Zulassungsempfehlung aufgenommen hat.“
Die positive Stellungnahme beruht auf den Ergebnissen zur
Wirksamkeit und Sicherheit von OXLUMO bei PH1-Patienten,
einschließlich der Daten aus den Phase-III-Studien ILLUMINATE-A und
ILLUMINATE-B. Zu den wichtigsten primären und sekundären Endpunkten
geh�rten die Reduktion von Urin- und Plasmaoxalat sowie der Anteil
der Patienten, bei denen eine Normalisierung oder
Beinahe-Normalisierung des Urinoxalats als Reaktion auf OXLUMO im
Vergleich zu Placebo erreicht wurde. Die Ergebnisse der
ILLUMINATE-A-Zulassungsstudie wurden im Juni 2020 auf dem
virtuellen internationalen Kongress der European Renal Association
- European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA)
vorgestellt. Über die wichtigsten Ergebnisse der pädiatrischen
Studie ILLUMINATE-B wurde im September berichtet; die Ergebnisse
der Primäranalyse werden auf dem bevorstehenden virtuellen
Jahreskongress der American Society of Nephrology (ASN) am 22.
Oktober vorgestellt.
OXLUMO wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA als
unentbehrliches Arzneimittel (Priority Medicines, PRIME) anerkannt
und erhielt in der EU den Status als Arzneimittel für seltene
Leiden (Orphan Drug Designation). OXLUMO wurde von der Europäischen
Arzneimittelagentur auch eine beschleunigte Beurteilung
(Accelerated Assessment) zuerkannt, die an Medikamente vergeben
wird, die als von großem Interesse für die �ffentliche Gesundheit
und als therapeutische Innovation gelten, und die darauf abzielt,
den Patienten neue Behandlungen schneller zur Verfügung zu stellen.
Alnylam reichte einen Antrag auf ein neues Medikament (New Drug
Application, NDA) bei der amerikanischen Food and Drug
Administration (FDA) ein. Die FDA hat eine Prioritätsprüfung für
den NDA bewilligt und den 3. Dezember 2020 als Aktionsdatum gemäß
dem Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) festgelegt.
Über OXLUMO™ (Lumasiran)
OXLUMO ist ein RNAi-Therapeutikum, das auf Hydroxysäure-Oxidase
1 (HAO1) zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) in
allen Altersgruppen abzielt. HAO1 kodiert die Glykolat-Oxidase
(GO) – ein Enzym, das dem krankheitsverursachenden Defekt der
PH1 vorgeschaltet ist. Durch die Stummschaltung von HAO1 und den
Abbau des GO-Enzyms hemmt OXLUMO die Oxalatproduktion – dem
Metaboliten, der die Pathophysiologie von PH1 unmittelbar
beeinflusst. In der zulassungsrelevanten ILLUMINATE-A-Studie konnte
gezeigt werden, dass OXLUMO die Oxalatkonzentration im Urin im
Vergleich zu Placebo signifikant reduziert, wobei die Mehrheit der
Patienten normale oder nahezu normale Werte erreichte.
Injektionsstellenreaktionen (ISRs) waren die häufigste
wirkstoffbedingte Nebenwirkung. In der pädiatrischen
Phase-III-Studie ILLUMINATE-B zeigte OXLUMO ein Wirksamkeits- und
Sicherheitsprofil, das mit dem in ILLUMINATE-A beobachteten
übereinstimmte. In OXLUMO kommt die Enhanced Stabilization
Chemistry (ESC)-GalNAc-Konjugat-Technologie von Alnylam zum
Einsatz, die die Wirksamkeit verstärkt und Wirkdauer verlängert.
OXLUMO wird durch subkutane Injektion einmal monatlich drei Monate
lang verabreicht, dann einmal vierteljährlich in einer Dosis, die
auf dem tatsächlichen K�rpergewicht basiert. Bei Patienten, die
weniger als 10 kg wiegen, bleibt die Erhaltungsdosis monatlich.
OXLUMO sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von OXLUMO werden derzeit von der
FDA geprüft.
Über die Phase-III-Studie ILLUMINATE-A
Bei der Studie ILLUMINATE-A (NCT03681184) handelt es sich um
eine 6-monatige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte,
weltweit durchgeführte, multizentrische Phase-III-Studie (mit
54-monatiger Verlängerungsphase) zur Bewertung der Wirksamkeit und
Sicherheit von Lumasiran bei 39 Patienten mit dokumentierter
PH1-Diagnose. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf drei
monatliche Dosen Lumasiran oder Placebo randomisiert, gefolgt von
einer vierteljährlichen Erhaltungsdosis mit 3 mg/kg. Primärer
Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der
Oxalatausscheidung im 24-Stunden-Urin (Mittel der Monate 3-6) im
Vergleich zum Ausgangswert (baseline) bei Patienten, die Lumasiran
erhielten, im Vergleich zu Placebo. Die Behandlungsarme wurden bei
der Randomisierung basierend auf der mittleren Oxalatkonzentration
im 24-Stunden-Urin bei der Voruntersuchung stratifiziert (≤ 1,7
oder > 1,7 mmol/24 Std./1,73 m2). Die wichtigsten sekundären und
exploratorischen Endpunkte waren dahingehend ausgelegt, weiterere
Messgr�ßen wie Urinoxalat, Plasmaoxalat, geschätzte glomeruläre
Filtrationsrate (eGFR), Nephrokalzinose, Nierensteinereignissen
sowie Sicherheit und Verträglichkeit bewerten zu k�nnen.
Über die Phase-III-Studie ILLUMINATE-B
Bei der Studie ILLUMINATE-B (NCT03905694) eine sechsmonatige,
einarmige, offene, multizentrische Phase-III-Studie (mit
54-monatiger Verlängerungsphase), in die 18 Patienten mit PH1 unter
sechs Jahren aufgenommen wurden. Lumasiran wurde nach einem
gewichtsabhängigen Dosierungsschema verabreicht. Patienten unter 10
kg K�rpergewicht erhielten drei monatliche Anfangsdosen von
Lumasiran mit 6 mg/kg, gefolgt von monatlichen Erhaltungsdosen mit
3 mg/kg; Patienten mit einem K�rpergewicht von 10 kg oder mehr,
aber weniger als 20 kg, erhielten drei monatliche Anfangsdosen mit
6 mg/kg, gefolgt von vierteljährlichen Erhaltungsdosen; Patienten
über 20 kg K�rpergewicht erhielten drei monatliche Anfangsdosen mit
3 mg/kg, gefolgt von vierteljährlichen Erhaltungsdosen. Der primäre
Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung des
Oxalat:Kreatinin-Verhältnisses im Punkturin im Durchschnitt der
Monate 3 bis 6 gegenüber dem Ausgangswert im Monat 6. Die
wichtigsten sekundären und exploratorischen Endpunkte waren
dahingehend ausgelegt, weitere Messgr�ßen wie Urinoxalat,
Plasmaoxalat, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR),
Nephrokalzinose, Nierensteinereignissen sowie Sicherheit und
Verträglichkeit bewerten zu k�nnen.
Über primäre Hyperoxalurie Typ 1 (PH1)
PH1 ist eine extrem seltene Erkrankung, bei der die übermäßige
Oxalatproduktion zu einer Ablagerung von Calciumoxalatkristallen in
den Nieren und in den Harnwegen führt, was wiederum die Bildung
schmerzhafter und wiederkehrender Nierensteine sowie
Nephrokalzinose verursachen kann. Durch die Kombination von
Nephrotoxizität durch das Oxalat, Ablagerungen von Calciumoxalat in
den Nieren und Obstruktion der Harnwege durch Calciumoxalatsteine
werden die Nieren geschädigt. Die beeinträchtigte Nierenfunktion
verschlimmert die Erkrankung, weil das überschüssige Oxalat nicht
mehr wirksam ausgeschieden werden kann, was zu einer Ansammlung und
Kristallisierung in Knochen, Augen, Haut und Herz mit schwerer
Krankheits- oder Todesfolge führen kann. Die
Behandlungsm�glichkeiten sind derzeit begrenzt und umfassen eine
häufige Dialyse oder kombinierte Organtransplantationen von Leber
und Nieren, ein Verfahren mit hoher Morbiditätsrate, das durch eine
begrenzte Organverfügbarkeit gekennzeichnet ist. Zwar spricht eine
kleine Minderheit von Patienten auf eine Vitamin B6-Therapie an,
aber es gibt keine zugelassenen pharmakologischen Therapien für
PH1.
Über RNAi
RNAi (RNA-Interferenz) ist ein natürlicher, zellulärer Prozess
zur Regulation bis hin zur Abschaltung von Genen. RNAi stellt
derzeit einen der vielversprechendsten und am schnellsten
voranschreitenden Forschungsbereiche in Biologie und
Arzneimittelentwicklung dar. Ihre Entdeckung wurde begrüßt als ein
bedeutender wissenschaftlicher Durchbruch, der vielleicht einmal
pro Dekade erreicht wird, und 2006 durch die Verleihung des
Nobelpreises für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet. Durch die
Nutzung des natürlichen biologischen Prozesses der RNAi in unseren
Zellen ist nun eine neue Klasse von Medikamenten, die als
RNAi-Therapeutika bezeichnet werden, Realität geworden. Kleine
interferierende RNA (small interfering RNA, siRNA), die Moleküle,
die RNAi vermitteln und Bestandteil der therapeutischen
RNAi-Plattform von Alnylam sind, funktionieren auf einer den
heutigen Medikamenten vorgelagerten Ebene durch wirksame
Herunterregulierung der Messenger-RNA (mRNA) – Überträger der
genetischen Information, die die krankheitsausl�senden Proteine
kodiert – und verhindern auf diese Weise deren Bildung. Es handelt
sich hier um einen bahnbrechenden Ansatz mit dem Potenzial, die
Versorgung von Patienten mit genetischen und anderen Erkrankungen
zu verbessern.
Über Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam (Nasdaq: ALNY) ist führend bei der Translation der
RNA-Interferenz (RNAi) in eine neue Klasse innovativer Medikamente,
die das Potenzial besitzen, das Leben von Menschen, die an seltenen
genetischen, kardiometabolischen, hepatischen, infekti�sen
Krankheiten oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems/ der
Augen leiden, grundlegend zu verändern. Basierend auf
wissenschaftlichen Erkenntnissen, die mit dem Nobelpreis
ausgezeichneten wurden, stellen RNAi-Therapeutika einen starken,
klinisch validierten Ansatz für die Behandlung von Erkrankungen mit
einem hohen unerfüllten medizinischen Bedarf dar. Alnylam wurde
2002 gegründet und verwirklicht mit einer starken Plattform für
RNAi-Therapeutika eine mutige Vision, um wissenschaftliche
M�glichkeiten in die Realität umzusetzen. Die kommerziellen
RNAiTherapeutika von Alnylam sind ONPATTRO ® (Patisiran), das in
den USA, der EU, Kanada, Japan, der Schweiz und Brasilien
zugelassen ist, und GIVLAARI® (Givosiran), das in den USA, der EU
und Brasilien zugelassen ist. Alnylam verfügt über eine
umfangreiche Pipeline von Prüfpräparaten, darunter sechs
Produktkandidaten, die sich in der späten Entwicklungsphase
befinden. Alnylam hat sich mit seiner Strategie „Alnylam 2020“ zum
Ziel gesetzt, in den nächsten Jahren zu einem weltweit führenden
biopharmazeutischen Unternehmen zu werden. Dazu geh�rt es, eine
nachhaltige Pipeline von Medikamenten auf RNAi-Basis aufzubauen, um
die Bedürfnisse von Patienten mit begrenzten ungenügenden
Behandlungsm�glichkeiten zu erfüllen. Alnylam hat seinen Hauptsitz
in Cambridge, Massachusetts (USA).
Zukunftsgerichtete Aussagen von Alnylam
Verschiedene Aussagen in dieser Pressemitteilung bezüglich der
zukünftigen Erwartungen, Pläne und Aussichten von Alnylam, unter
anderem Alnylams Ansichten bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit
von Lumasiran, wie sie in den Phase-III-Studien ILLUMINATE-A und
ILLUMINATE-B gezeigt wurden, und des Potenzials von Lumasiran,
dringende unerfüllte Bedürfnisse von PH1-Patienten aller
Altersgruppen zu erfüllen und einen günstigen Einfluss auf die
Manifestationen der PH1-Krankheit zu haben, Alnylams Erwartungen
hinsichtlich der Auswirkungen der positiven Stellungnahme, in der
die Zulassung von Lumasiran durch den CHMP empfohlen wird, und des
Zeitplans für die m�gliche Zulassung von Lumasiran durch die
Europäische Kommission nach der positiven Stellungnahme des CHMP,
[Alnylams Erwartungen hinsichtlich des Zeitplans für die
Überprüfung der Lumasiran-NDA durch die FDA], Alnylams Pläne,
Lumasiran für Patienten mit PH1 weltweit zur Verfügung zu stellen,
und die Erwartungen hinsichtlich der weiteren Umsetzung der
Strategie „Alnylam 2020“ für die Weiterentwicklung und Vermarktung
von RNAi-Therapeutika sind zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne der
Safe-Harbor-Bestimmungen des Private Securities Litigation Reform
Act von 1995. Die tatsächlichen Ergebnisse und zukünftigen Pläne
k�nnen sich von den in den hier enthaltenen zukunftsgerichteten
Aussagen aufgrund verschiedener wichtiger Risiken, Unwägbarkeiten
und anderer Faktoren wesentlich unterscheiden. Zu diesen geh�ren
unter anderem die direkten oder indirekten Auswirkungen der
globalen Pandemie COVID-19 oder einer zukünftigen Pandemie, wie z.
B. Umfang und Dauer des Ausbruchs, staatliche Maßnahmen und
restriktive Maßnahmen, die als Reaktion darauf ergriffen wurden,
wesentliche Verz�gerungen bei der Diagnose seltener Krankheiten,
Beginn oder Fortsetzung der Behandlung von Krankheiten, die mit
Alnylam-Produkten behandelt werden, oder bei der Patientenaufnahme
in klinische Studien, potenzielle Unterbrechungen in der
Versorgungskette und andere potenzielle Auswirkungen auf das
Geschäft von Alnylam, die Wirksamkeit oder Pünktlichkeit der von
Alnylam ergriffenen Maßnahmen zur Milderung der Auswirkungen der
Pandemie sowie Alnylams Fähigkeit, Pläne zur Geschäftskontinuität
umzusetzen, um Unterbrechungen zu beheben, die durch COVID-19 oder
eine zukünftige Pandemie verursacht werden; die Fähigkeit von
Alnylam, neue Arzneimittelkandidaten zu entdecken und zu
entwickeln, die präklinischen und klinischen Ergebnisse für seine
Produktkandidaten, die m�glicherweise nicht repliziert werden oder
sich bei anderen Menschen oder in weiteren Studien nicht
wiederholen, oder die anderweitig keine weitere Entwicklung von
Produktkandidaten für eine spezifische Indikation oder allgemein
rechtfertigen; Handlungen oder Bescheide der Zulassungsbeh�rden,
die sich auf das Design, die Initiierung, Terminierung, Fortsetzung
und/oder den Fortschritt von klinischen Studien auswirken oder zur
Notwendigkeit weiterer präklinischer und/oder klinischer
Untersuchungen führen k�nnen; Verz�gerungen, Unterbrechungen oder
Fehler in der Herstellung und Lieferung seiner Produktkandidaten
oder vermarkteten Produkte einschließlich Lumasiran; die Erteilung,
die Aufrechterhaltung und der Schutz von Rechten an geistigem
Eigentum; Fragen des geistigen Eigentums einschließlich m�glicher
Patentstreitigkeiten in Bezug auf seine Plattform, Produkte oder
Produktkandidaten; die Erlangung der beh�rdlichen Zulassung für
seine Produktkandidaten, einschließlich Lumasiran, und die
Aufrechterhaltung der beh�rdlichen Zulassung sowie Preisgestaltung
und Kostenübernahme für seine Produkte, einschließlich ONPATTRO und
GIVLAARI; Fortschritte beim weiteren Aufbau einer kommerziellen
Infrastruktur außerhalb der USA; Erfolg bei Markteinführung,
Vermarktung und Vertrieb seiner zugelassenen Produkte
einschließlich ONPATTRO und GIVLAARI weltweit und das Erreichen der
Nettoprodukteinnahmen für ONPATTRO innerhalb der erwarteten Spanne
im Jahr 2020; die Fähigkeit von Alnylam, die Indikation für
ONPATTRO in Zukunft erfolgreich zu erweitern; Wettbewerbsdruck
durch andere, die eine ähnliche Technologie wie Alnylam verwenden
und andere, die Produkte für ähnliche Anwendungen entwickeln; die
Fähigkeit von Alnylam, sein Wachstum und seine Betriebsausgaben
durch die Umsetzung weiterer Disziplin im Betrieb zur Dämpfung der
Ausgaben innerhalb der von Alnylam vorgegebenen Planung zu halten,
und seine Fähigkeit, in Zukunft ein selbsttragendes Finanzprofil
ohne die Notwendigkeit einer zukünftigen Eigenkapitalfinanzierung
zu erreichen; die Fähigkeit von Alnylam, strategische
Geschäftsallianzen und neue Geschäftsinitiativen aufzubauen und
aufrechtzuerhalten; die Abhängigkeit von Alnylam von Dritten,
einschließlich Regeneron, bei Entwicklung, Herstellung und Vertrieb
bestimmter Produkte, einschließlich Augen- und ZNS-Produkte, und
Ironwood bei der Unterstützung der Aufklärung über und der
F�rderung von GIVLAARI und Vir für die Entwicklung von ALN-COV und
anderen potenziellen RNAi-Therapeutika, die auf SARS-CoV-2 und
Wirtsfaktoren für SARS-CoV-2 abzielen; der Ausgang von
Rechtsstreitigkeiten; das Risiko staatlicher Untersuchungen und
unerwarteter Ausgaben sowie die Risiken, die ausführlich in den
„Risk Factors” dargelegt wurden, die zusammen mit dem letzten
Alnylam-Jahresbericht auf dem Formular 10-K bei der Securities and
Exchange Commission (SEC) und in anderen Dokumenten von Alnylam bei
der SEC eingereicht wurden. Alle zukunftsgerichteten Aussagen
spiegeln nur die am Tag der Ver�ffentlichung geltenden
Einschätzungen von Alnylam wider und gelten nicht für einen
späteren Zeitpunkt als das Datum der Ver�ffentlichung dieser
Pressemitteilung. Außerhalb des gesetzlich vorgegebenen Rahmens
lehnt Alnylam ausdrücklich jegliche Verpflichtung zur
Aktualisierung von zukunftsgerichteten Aussagen ab.
Die Ausgangssprache, in der der Originaltext ver�ffentlicht
wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen
werden zur besseren Verständigung mitgeliefert. Nur die
Sprachversion, die im Original ver�ffentlicht wurde, ist
rechtsgültig. Gleichen Sie deshalb Übersetzungen mit der originalen
Sprachversion der Ver�ffentlichung ab.
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